【摘要】：背景:膠質(zhì)瘤是臨床常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤,其高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率和低治愈率是它的顯著特點(diǎn),臨床上即使采用了國(guó)際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案,即手術(shù)盡可能清除病灶,輔以化學(xué)治療(替莫唑胺等藥物)和(或)放射治療(分割和/或標(biāo)準(zhǔn)腦部放療術(shù)),該疾病的中位生存時(shí)間仍低于15個(gè)月,且此方案對(duì)于高級(jí)別的膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后并未有明顯的改善。目前隨著生物技術(shù)的發(fā)展和對(duì)分子生物學(xué)、分子病理學(xué)和遺傳學(xué)的研究的加深,越來(lái)越多的腫瘤治療基因靶點(diǎn)和對(duì)預(yù)后有推斷作用的分子標(biāo)記,已經(jīng)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。miR-19a最早是在淋巴細(xì)胞白血病中被發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖,并增強(qiáng)其防御能力。近幾年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),miR-19a在包括消化系統(tǒng),呼吸系統(tǒng),泌尿系統(tǒng),免疫系統(tǒng),血液系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等腫瘤組織中,均有異常增高,這種表達(dá)的改變調(diào)控了腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等功能。本研究旨在探索miR-19a在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中的異常表達(dá)情況,它與腫瘤組織的增殖、侵襲和遷移能力的關(guān)聯(lián),對(duì)腫瘤患者的預(yù)后的影響,以及其調(diào)控下游靶基因的途徑。為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供新的診斷和治療的方法,為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者和神經(jīng)外科醫(yī)生帶來(lái)新的診療思路。方法:1.miR-19a在人類膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況及其與臨床病理分型的相關(guān)性:(1)從大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科收集自2014年7月至2017年7月之間被診斷為膠質(zhì)瘤并收入院,手術(shù)治療后病理診斷為膠質(zhì)瘤的30例膠質(zhì)瘤組織和15例正常腦組織標(biāo)本,在液氮中運(yùn)輸,-80℃冰箱保存。隨后根據(jù)WHO對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí),整理收集到的標(biāo)本資料,對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,同時(shí)隨訪患者;(2)通過(guò)實(shí)施定量PCR技術(shù)檢測(cè)miR-19a在正常腦組織和新鮮膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)的差異。2.體外實(shí)驗(yàn),miR-19a在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤各細(xì)胞系中的生物學(xué)功能研究:(1)利用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)各細(xì)胞系中miR-19a的表達(dá)水平,選取U87和U251進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn),通過(guò)慢病毒進(jìn)行轉(zhuǎn)染,下調(diào)miR-19a的表達(dá),建造穩(wěn)定細(xì)胞系sh-miR-19a,再利用實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)檢測(cè)轉(zhuǎn)染效率。(2)通過(guò)CCK、平板克隆、劃痕實(shí)驗(yàn)等技術(shù)比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的細(xì)胞系在增殖和侵襲能力方面的差別。3.基因芯片技術(shù),通過(guò)對(duì)對(duì)照組和敲低組的基因芯片分析,比較敲低miR-19a前后,細(xì)胞內(nèi)相關(guān)mRNA的變化,挑選并檢測(cè)最具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的mRNA,經(jīng)過(guò)分析確定為TET2,以此進(jìn)行后續(xù)研究。4.體內(nèi)實(shí)驗(yàn),使用裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn):(1)在成功建立穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系之后,向6-8周大的裸鼠右側(cè)腋下注射足夠劑量的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組細(xì)胞系,每日觀察、測(cè)量并記錄腫瘤生長(zhǎng)情況和大小,以此來(lái)研究miR-19a對(duì)體內(nèi)成瘤的影響。(2)免疫組化、實(shí)時(shí)定量PCR對(duì)體內(nèi)腫瘤組織的TET2和miR-19a的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)。5.miR-19a介導(dǎo)TET2機(jī)制的研究:通過(guò)Western Blot技術(shù)檢測(cè)對(duì)對(duì)照組、空轉(zhuǎn)組和實(shí)驗(yàn)組的周期相關(guān)蛋白進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)論:1.miR-19a在膠質(zhì)瘤標(biāo)本和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中高表達(dá)。通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù),對(duì)臨床收集的30例新鮮膠質(zhì)瘤標(biāo)本和15例正常腦組織標(biāo)本,以及多種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中miR-19a的表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果顯示,相比較于正常腦組織,在膠質(zhì)瘤組織中miR-19a的表達(dá)明顯上升,p0.05。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中,miR-19a也表現(xiàn)出了高表達(dá)的狀態(tài),但各個(gè)細(xì)胞系之間,高表達(dá)的程度不完全相同,其中U87和U251中miR-19a上升最明顯,因此選擇這兩個(gè)細(xì)胞系為后續(xù)實(shí)驗(yàn)的主要細(xì)胞系。2.miR-19a的表達(dá)水平與腫瘤的病理分型正相關(guān)。通過(guò)分析新鮮標(biāo)本的臨床數(shù)據(jù),我們統(tǒng)計(jì)了各種因素與miR-19a表達(dá)水平的相關(guān)性,結(jié)果顯示,女性患者為14例(46.7%),男性患者為16例(53.3%),P=0.98;年齡小于50歲的患者為17例(56.6%),年齡大于等于50歲的患者為13例(43.3%),P=0.868;腫瘤位于額顳葉的患者為22例(73.3%),腫瘤位于側(cè)腦室的患者為3例(10%),腫瘤位于頂枕葉的患者為4例(13.3%),腫瘤位于小腦的患者為1例(3.33%),P=0.443;最大直徑小于5cm的患者為12例(40%),腫瘤最大直徑大于等于5cm的患者為18例(60%),P=0.596;Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤組織中所表達(dá)的miR-19a水平,明顯低于Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí),(P0.05)。由此可以得知,miR-19a的表達(dá)水平與WHO臨床病理級(jí)別成正相關(guān)。3.miR-19a對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖、侵襲和成瘤都有促進(jìn)作用,通過(guò)劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)miR-19a對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遷徙能力的影響,結(jié)果顯示,下調(diào)miR-19a的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系在相同時(shí)間內(nèi),向劃痕內(nèi)遷移的能力明顯下降,第8和第16小時(shí)的寬度的P值小于0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)平板克隆實(shí)驗(yàn)和CCK8實(shí)驗(yàn)來(lái)研究miR-19a對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖能力的影響。CCK8結(jié)果顯示,相比較于對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)組從第二天起在酶標(biāo)儀內(nèi)對(duì)波長(zhǎng)為450nm的光吸收率明顯下降,在第三天P0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)平板克隆實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)下調(diào)之后的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在相同條件下,增殖的速度和數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于對(duì)照組,經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析P0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)中,兩個(gè)細(xì)胞系分別分成對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組,種植腫瘤后,經(jīng)過(guò)了一個(gè)月的飼養(yǎng),實(shí)驗(yàn)組的成瘤體積明顯小于對(duì)照組,通過(guò)測(cè)量瘤體的重量,經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,證明P0.05,兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明miR-19a下調(diào)之后,會(huì)明顯影響腫瘤的形成和增殖能力。4.下調(diào)miR-19a之后,TET2的表達(dá)明顯上升。為了尋找miR-19a的下游靶基因,我們對(duì)兩組細(xì)胞進(jìn)行了基因芯片分析,得到了 351個(gè)表達(dá)上調(diào)的mRNA和315個(gè)表達(dá)下調(diào)的mRNA,其中TET2的表達(dá)上調(diào),差異倍數(shù)為8.12,是差異最明顯的一個(gè)mRNA。在miR-19a被下調(diào)之后,TET2的表達(dá)明顯上升,說(shuō)明二者之間應(yīng)該存在某種拮抗作用,探明這個(gè)機(jī)制可以為研究miR-19a對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤甚至其他腫瘤的調(diào)控影響,提供新的研究方向。5.上調(diào)TET2對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有抑制作用。再次用慢病毒對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行轉(zhuǎn)染,使TET2的表達(dá)上調(diào),通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)上調(diào)過(guò)TET2的細(xì)胞系,其細(xì)胞的活性大大下降,證明TET2對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制作用。6.上調(diào)TET2表達(dá)量對(duì)U87和U251細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析,結(jié)果顯示,上調(diào)的TET2可以促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中activated caspase-3和Bax蛋白質(zhì)的表達(dá),同時(shí)抑制Bcl-2基因的表達(dá)。此外,通過(guò)Bcl-2蛋白的定量數(shù)據(jù)與Bax標(biāo)準(zhǔn)化,數(shù)據(jù)結(jié)果顯示Bcl-2/Bax的比率顯著降低。7.上調(diào)TET2表達(dá)量顯著降低U87和U251細(xì)胞內(nèi)間充質(zhì)相關(guān)分子。劃痕實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明,上調(diào)TET2之后,U87和U251的細(xì)胞遷徙能力被顯著抑制,經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TET2的上調(diào)促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)間充質(zhì)相關(guān)分子(包括Snail、Slug和N-鈣粘蛋白)的表達(dá)8.用上調(diào)的TET2表達(dá)量干預(yù)處理后的兩種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系,細(xì)胞中p-AKT/AKT和β-連環(huán)蛋白/β-肌動(dòng)蛋白的蛋白質(zhì)表達(dá)比,均顯著降低。結(jié)論:1.miR-19a在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá),其表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤的WHO病理分級(jí)及預(yù)后顯著相關(guān)。2.下調(diào)miR-19a可以明顯影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖和侵襲能力。3.下調(diào)miR-19a可以明顯影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在裸鼠體內(nèi)成瘤的能力。4.下調(diào)miR-19a導(dǎo)致TET2的表達(dá)明顯上升。5.TET2通過(guò)調(diào)控凋亡蛋白,和間充質(zhì)相關(guān)分子,對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了較強(qiáng)的抑制作用。6.TET2可以使p-AKT/AKT和β-連環(huán)蛋白/β-肌動(dòng)蛋白的蛋白質(zhì)表達(dá)比明顯下降,從而抑制腫瘤。
【圖文】：

１．Ｕ８７及Ｕ２５１穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系的構(gòu)建逡逑通過(guò)使用慢病毒對(duì)Ｕ８７及Ｕ２５１細(xì)胞系進(jìn)行穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，通過(guò)熒光顯微鏡對(duì)其逡逑轉(zhuǎn)染效率進(jìn)行觀察，通過(guò)實(shí)時(shí)定量ＰＣＲ對(duì)其轉(zhuǎn)染效率進(jìn)行驗(yàn)證（圖１）。當(dāng)熒光逡逑顯微鏡顯示被轉(zhuǎn)染熒光的細(xì)胞所占比例大于８０％時(shí)，即可進(jìn)行后續(xù)的篩選。通過(guò)逡逑使用１％嘌呤霉素，可以淘汰掉未被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，從而得到統(tǒng)一的穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染細(xì)逡逑胞系。接下來(lái)通過(guò)實(shí)時(shí)定量ＰＣＲ技術(shù)，對(duì)轉(zhuǎn)染后的以及未轉(zhuǎn)染的對(duì)照組的Ｕ８７逡逑和Ｕ２５１中ｍｉＲ－１９ａ的含量進(jìn)行檢測(cè)，被轉(zhuǎn)染的Ｕ８７和Ｕ２５１細(xì)胞系中ｍｉＲ－１９ａ的逡逑表達(dá)水平具有顯著的差異，，ｐ＜0．0５邋（圖．Ａ）。兩種病毒序列中，ｍｉＲ－１９ａ－逡逑ｓ＿Ａｌ的轉(zhuǎn)染效率更高，所以后續(xù)實(shí)驗(yàn)中所采用的細(xì)胞系，由ｍｉＲ－１９ａ－ｓｈＲＮＡｌ逡逑轉(zhuǎn)染而成。至此由慢病毒介導(dǎo)的ｓｈＲＮＡ靶向干擾ｍｉＲ－１９ａ的Ｕ８７和Ｕ２５１細(xì)胞系逡逑已經(jīng)成功建立。逡

（Ａ）同時(shí)使用兩種慢病毒，對(duì)Ｕ２５１和Ｕ８７進(jìn)行轉(zhuǎn)染，當(dāng)細(xì)胞轉(zhuǎn)染率上之后，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)定量ＰＣＲ檢測(cè)，比較兩種慢病毒的轉(zhuǎn)染效果，效果較強(qiáng)的ｓｈ－ｍｉＲ－１９ａ－ＲＮＡｌ所轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)。逡逑對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞遷徙的影響逡逑通過(guò)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證ｍｉＲ－１９ａ對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移能力的）。劃痕內(nèi)細(xì)胞會(huì)逐漸向空曠區(qū)域遷移，在相同條件下，劃痕間距可胞的遷移能力，間距越小，說(shuō)明細(xì)胞的遷移能力越強(qiáng)。分別將Ｕ８７系的ｓｈＣｔｒｌ組和ｓｈｍｉＲ－１９ａ組進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)后，在第０小時(shí)、４小時(shí)、小時(shí)對(duì)細(xì)胞劃痕間距進(jìn)行測(cè)量及拍照，結(jié)果顯示相比較于ｓｈＣｔｒｌ組，３８逡逑
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R739.41

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6 鄭敏　講述 本報(bào)記者 屠春技 通訊員 陸虹 整理;樓若林：永遠(yuǎn)是庭上最有準(zhǔn)備的那一個(gè)[N];檢察日?qǐng)?bào);2011年

7 洪敏;細(xì)胞凋亡研究引人關(guān)注[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

8 劉霞;美開(kāi)發(fā)出專攻致命腦癌的“設(shè)計(jì)蛋白”[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

9 李艷;禮來(lái)腫瘤新藥獲批歐美孤兒藥資格[N];光明日?qǐng)?bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 于海;XIST、G3BP2和NFAT5調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管新生的機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

2 王迅;天然植物化合物土木香內(nèi)酯對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

3 顧昊;南蛇藤莖提取物通過(guò)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞干預(yù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的機(jī)制研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

4 任思陽(yáng);miR-19a在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)、生物學(xué)功能以及對(duì)下游分子影響的機(jī)制研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

5 徐寧波;長(zhǎng)鏈非編碼RNA AC003092.1通過(guò)miR-195/TFPI2信號(hào)通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺耐藥的機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

6 劉群;多發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的全基因組、表觀基因組分析及分子概況[D];天津醫(yī)科大學(xué);2016年

7 賈偉強(qiáng);Verbascoside治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及其分子機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

8 黃夢(mèng)瑩;MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)中的作用及機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2017年

9 李竹青;復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再手術(shù)治療的預(yù)后評(píng)價(jià)[D];中南大學(xué);2014年

10 楊曉亮;實(shí)驗(yàn)性分子靶向治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張磊;成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療發(fā)展現(xiàn)狀與進(jìn)展[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

2 馮俊;南蛇藤提取物對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞凋亡影響的研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

3 張海鵬;PDGFRα在中國(guó)成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

4 孫德超;阿帕替尼單藥治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療效分析及相關(guān)預(yù)測(cè)因子探索性研究[D];鄭州大學(xué);2018年

5 丁小鵬;雙特異性磷酸酶-2介導(dǎo)姜黃素對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

6 李梅;Stupp方案結(jié)合多種藥物在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中干預(yù)效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];華北理工大學(xué);2018年

7 馮爽;TRIM22通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖，侵襲和遷移的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

8 劉瑞;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)與腦內(nèi)不同區(qū)域NLGN3水平相關(guān)性的研究[D];武漢大學(xué);2018年

9 孫磊;基于物理包裹作用制備腫瘤穿透肽修飾PGG-PTX遞藥系統(tǒng)的研究[D];華東師范大學(xué);2017年

10 劉羽;BQ788誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞凋亡及分化提高其放療敏感性的研究[D];華中科技大學(xué);2016年

本文編號(hào)：2589815