【摘要】：傳染性海綿狀腦病(TSEs)又稱為朊病毒病,是一種致死性、神經(jīng)退行性疾病,該病以腦組織空泡化、神經(jīng)元死亡和神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞增生為主要特征。該病是由于正常細(xì)胞朊蛋白(PrPc)構(gòu)象發(fā)生了變化,轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏⌒?PrPSc)而引起的。軸突變性是許多神經(jīng)退行性疾病所具有的共同特征。也有報(bào)道稱哺乳動(dòng)物朊病毒蛋白質(zhì)淀粉樣原纖維可以誘導(dǎo)人卵巢畸胎瘤細(xì)胞分化晚期所形成的神經(jīng)元出現(xiàn)軸突退化。然而,在神經(jīng)退行性疾病中軸突變性的機(jī)制還不是完全清楚。死亡受體6屬于腫瘤壞死因子受體,類似于其他腫瘤壞死因子受體家族成員,死亡受體6在神經(jīng)元分化和凋亡過程中大量表達(dá)。我們猜測在傳染性海綿狀腦病中神經(jīng)元發(fā)生了軸突變性,并且在軸突變性過程中死亡受體6參了與軸突的退化過程。為了證實(shí)這個(gè)猜想,我們研究了prp106-126誘導(dǎo)的大鼠脊髓神經(jīng)元軸突變性神經(jīng)元的分子機(jī)制,探索死亡受體6在軸突變性中的作用以及其下游的激活機(jī)制。結(jié)果表明： 1.脊髓神經(jīng)元在毒性多肽PrP106-126作用下,脊髓神經(jīng)元的細(xì)胞骨架嚴(yán)重受損,神經(jīng)元軸突大量消失,軸突遠(yuǎn)端微管出現(xiàn)斷裂,微管蛋白聚集明顯。表明神經(jīng)元在PrP106-126作用下,通過破壞細(xì)胞內(nèi)微管結(jié)構(gòu)導(dǎo)致神經(jīng)元軸突發(fā)生變性。 2.脊髓神經(jīng)元在PrP106-126作用下,在神經(jīng)元軸突發(fā)生變性,在神經(jīng)元大量死亡的同時(shí),細(xì)胞內(nèi)死亡受體6蛋白水平顯著增高。對(duì)神經(jīng)元DR6進(jìn)行敲除后,可以很好的阻止神經(jīng)元由于毒性多肽PrP106-126引起的軸突變性。我們證明DR6對(duì)脊髓神經(jīng)元軸突變性存在決定性的調(diào)控作用。 3.脊髓神經(jīng)元在PrP106-126作用下,細(xì)胞內(nèi)Caspase3、Caspase6被激活。Caspase3在神經(jīng)元胞體大量表達(dá),軸突內(nèi)幾乎無表達(dá)；Caspase6在神經(jīng)元軸突和胞體大量表達(dá)。將Caspase3、 Caspase6抑制后,在PrP106-126作用下,Caspase3被抑制組的神經(jīng)元胞體基本完整但軸突發(fā)生明顯變性,Caspase6被抑制組的神經(jīng)元胞體與軸突都較為完整。Caspase3、Caspase6的SiRNA結(jié)果與抑制效果相同。結(jié)果表明,在PrP106-126作用下,Caspase6對(duì)脊髓神經(jīng)元軸突發(fā)生變性起調(diào)節(jié)作用。 4.在DR6被干擾后,神經(jīng)元的Caspase6激活也會(huì)受到抑制；PrP106-126作用于DR6干擾組神經(jīng)元也未出現(xiàn)Caspase6激活的現(xiàn)象,相似的,DR6干擾的存在也會(huì)抑制神經(jīng)元Caspase3的激活。結(jié)果表明：caspase6的細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)控通路位于DR6的下游,DR6和Caspase6在軸突退化中起到調(diào)節(jié)作用。 5.PrP106-126作用的脊髓神經(jīng)元中加入Nmnatl后,可在12個(gè)小時(shí)之內(nèi)有效地保護(hù)軸突免于變性,24小時(shí)之后作用明顯減弱；但Nmnatl不能有效的抑制Caspase6的表達(dá)；因此,上述結(jié)果表明,Nmnatl對(duì)脊髓神經(jīng)元軸突的保護(hù)作用可能與Caspase6的激活通路無關(guān)。
【圖文】：

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響此功能的發(fā)揮。死亡受體平均為80個(gè)氨基酸大小。死亡受體除了與特定配體相互作用，還同TNFR 蛋相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（TNF receptor-associated death domain, TRADD)和 Fas 蛋白相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（Fas-associated death domain，F(xiàn)ADD )相為：作用（圖 1-7 )丨79!。例如：死亡受體 CD95/Fas與之相應(yīng)配體FADD結(jié)合，再與caspase8結(jié)合成為新的復(fù)合物：死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（deathinducing signaling complex，，DISC) 死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物形成后，caspaseS nj以自動(dòng)活。
【學(xué)位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R741

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2569555