【摘要】：目的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis Optica Sprectrum Disorders,NMOSD)是一種由抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性星形膠質(zhì)細(xì)胞病,是造成我國青壯年神經(jīng)系統(tǒng)功能殘障的重要疾病之一。本研究擬通過檢測急性期NMOSD患者及接受大劑量甲基潑尼龍(High dose methylprednisolone,HDMP)沖擊治療后外周血B細(xì)胞及其亞型:調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Regulatory B cells,Bregs)、分泌白介素10的B細(xì)胞(B cells secreting interleukin-10,B10s)、記憶B細(xì)胞(Memory B cells,Bmems)、漿細(xì)胞等細(xì)胞水平,分析急性期NMOSD患者與HCs相比外周血B細(xì)胞及其亞型的變化,探討HDMP沖擊治療對急性期NMOSD患者外周血B細(xì)胞及其亞型的影響。分析NMOSD患者應(yīng)用優(yōu)化小劑量的利妥昔單抗(Rituximab,RTX)治療的效果及啟動RTX治療的合理時機(jī),分析外周血B細(xì)胞變化與病情的相關(guān)性,并檢測NMOSD患者接受RTX治療后外周血中抗利妥昔單抗抗體(Antirituximab antibody,ARA)水平,探討ARA產(chǎn)生對NMOSD患者RTX治療效果的影響。方法納入急性期NMOSD患者13例,與10例年齡性別匹配的HCs。提取NMOSD患者HDMP治療前后及HCs外周血單個核細(xì)胞(Peripheral blood monouclear cells,PBMC),應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測分析外周血中B細(xì)胞及亞型的比例及數(shù)量。納入接受優(yōu)化小劑量RTX治療的患者16例,收集患者人口學(xué)、臨床資料、B細(xì)胞監(jiān)測情況,對啟動RTX早晚、不同時期、不同殘疾狀態(tài)的患者的治療效果進(jìn)行比較和分析。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)試劑盒對16例應(yīng)用RTX治療預(yù)防復(fù)發(fā)的患者血標(biāo)本進(jìn)行ARA測定,并對ARA陽性及陰性的患者進(jìn)行治療效果的比較和分析。對其中6例患者進(jìn)行隨訪,動態(tài)監(jiān)測B細(xì)胞并分析。結(jié)果1.急性期NMOSD患者外周血CD19+B細(xì)胞數(shù)量及頻率較HCs并無明顯差異(p0.05),CD19+CD24hi CD38hi Bregs數(shù)量及頻率降低(p0.05),CD19+IL-10+B10s細(xì)胞數(shù)量及頻率降低(p0.05),CD19+CD27+Bmems數(shù)量及頻率無明顯差異(p0.05),CD19+CD138+漿細(xì)胞數(shù)量及頻率升高(p0.05)。2.急性期NMOSD患者外周血CD19+CD24hi CD38hi Bregs數(shù)量及頻率在接受HDMP沖擊治療后較HDMP治療前相比降低(p0.05),CD19+IL-10+B10s數(shù)量及頻率無明顯變化(p0.05),CD19+CD27+Bmems數(shù)量及頻率升高(p0.05)。CD19+CD138+漿細(xì)胞數(shù)量及頻率降低(p0.05)。3.重復(fù)小劑量的RTX治療可以顯著降低NMOSD患者的復(fù)發(fā)次數(shù)、年復(fù)發(fā)率(Annual relapse rate,ARR)及殘疾程度(p0.05)。距離首次發(fā)病1年內(nèi)或1年后接受RTX治療的患者各臨床指標(biāo)間并無明顯差異(p0.05)。緩解期接受RTX治療的患者比急性期接受治療的患者發(fā)作次數(shù)、ARR及擴(kuò)展開殘疾狀態(tài)量表(Expanded disability status scale,EDSS)均顯著好轉(zhuǎn)(p0.05)。無論在啟動RTX治療時EDSS評分高低,接受RTX治療后患者發(fā)作次數(shù)、ARR及殘疾程度均顯著好轉(zhuǎn)(p0.05)。4.接受小劑量的RTX治療的6例NMOSD患者治療前后CD19+CD24hiCD38hiBregs數(shù)量及頻率并無顯著差異(p0.05),RTX治療反應(yīng)好的3例患者中Bregs回升較治療反應(yīng)差的患者快(p0.05)。CD19+CD27+Bmems數(shù)量及頻率在RTX治療后降低(p0.05),而在Bmems刪除及回升方面,治療效果好者與效果差者兩組間并無顯著差異(p0.05)。5.16例接受RTX治療的患者中3例出現(xiàn)ARA,并且ARA陰性患者于治療前后的復(fù)發(fā)次數(shù)比ARA陽性患者顯著降低(p0.05),但殘疾程度在兩組中均無顯著變化(p0.05)。ARA的出現(xiàn)使得患者輸注RTX的周期縮短、頻率增加,其中1例ARA陽性患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥。結(jié)論:1.盡管急性期NMOSD患者外周血CD19+B細(xì)胞與HCs比較并無顯著差異,但是具有調(diào)節(jié)功能的CD19+CD24hiCD38hiBregs細(xì)胞及CD19+IL-10+B10s細(xì)胞數(shù)量減少,可能調(diào)節(jié)功能受損。在NMOSD患者急性發(fā)病中CD19+CD138+漿細(xì)胞數(shù)量升高并分泌自身抗體,發(fā)揮致病作用。2.盡管HDMP抑制了CD19+CD24hi CD38hi Breg細(xì)胞數(shù)量及頻率,但對能分泌IL-10的B細(xì)胞數(shù)量與頻率沒有影響,仍可通過分泌IL-10發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。HDMP可能不能夠抑制Bmems的增殖,不能控制疾病的復(fù)發(fā)。HDMP能夠減少CD19+CD138+漿細(xì)胞產(chǎn)生致病性抗體,從而控制病情進(jìn)一步進(jìn)展。小劑量糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)不能明顯抑制與體液免疫直接相關(guān)的Bmems及漿細(xì)胞數(shù)量及頻率,單用小劑量GC可能不能完全控制NMOSD疾病復(fù)發(fā)。3.優(yōu)化小劑量的RTX在NMOSD患者中預(yù)防復(fù)發(fā)有效,能夠減少復(fù)發(fā)次數(shù)、ARR并改善殘疾程度。NMOSD患者無論是否能在首次發(fā)病1年內(nèi)啟動RTX治療,在啟動治療后患者均可獲益。NMOSD患者在緩解期啟動治療臨床反應(yīng)更好。Bregs回升速度快慢可能反映RTX治療反應(yīng)好壞,Bmems回升速度可能與RTX治療療效無關(guān)。4.在應(yīng)用小劑量RTX間歇補(bǔ)充治療預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的患者血漿中存在ARA。接受RTX治療的NMOSD患者,血漿中是否可檢測到ARA與NMOSD臨床特點(diǎn)不相關(guān)。ARA的出現(xiàn)可能不影響RTX刪除外周血B細(xì)胞的藥物功能,但可能加速RTX降解或封閉其有效蛋白,相對減弱其藥效。監(jiān)測外周血CD19+細(xì)胞頻率,調(diào)整RTX補(bǔ)充治療間隔,仍可維持RTX控制NMOSD復(fù)發(fā)的臨床療效。ARA的出現(xiàn)可能誘導(dǎo)并發(fā)癥的發(fā)生。
【圖文】：

期 NMOSD 患者及 HCs 外周血 CD19+B 細(xì)胞頻率，圖中方框表流式細(xì)胞儀中入門的 CD19+B 淋巴細(xì)胞。9+B淋巴細(xì)胞占PBMC百分比及CD19+的B淋巴細(xì)胞絕對值急性期與 HCs 相比均無明顯差異。OSD 急性期及 HCs 外周血 CD19+CD24hiCD38hiBregs 細(xì)胞比較式細(xì)胞儀測定 13 例急性期 NMOSD 患者及 10 例 HC24hiCD38hiBregs 細(xì) 胞 （ 圖 3 ）。 急 性 期 NMOSD 患 者24hiCD38hiBregs 細(xì)胞占 PBMC 百分比為（0.79±0.52）%.09）%相比顯著降低，p=0.0154。急性期 NMOSD 患24hiCD38hiBregs 細(xì)胞絕對值較 HCs 顯著降低[（0.66±0.

9+B淋巴細(xì)胞占PBMC百分比及CD19+的B淋巴細(xì)胞絕對值急性期與 HCs 相比均無明顯差異。OSD 急性期及 HCs 外周血 CD19+CD24hiCD38hiBregs 細(xì)胞比較式細(xì)胞儀測定 13 例急性期 NMOSD 患者及 10 例 HC24hiCD38hiBregs 細(xì) 胞 （ 圖 3 ）。 急 性 期 NMOSD 患 者24hiCD38hiBregs 細(xì)胞占 PBMC 百分比為（0.79±0.52）%.09）%相比顯著降低，p=0.0154。急性期 NMOSD 患24hiCD38hiBregs 細(xì)胞絕對值較 HCs 顯著降低[（0.66±0..01）×104，p=0.0153]；CD19+CD24hiCD38hiBregs 細(xì)胞占 CD在急性期NMOSD患者較HCs顯著降低（[6.08±3.92）%，（11.2]（圖 4）。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R744.52

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本文編號：2558653