【摘要】：島葉是疼痛皮層網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分之一,島葉不僅參與正常生理狀態(tài)下生理性疼痛的調(diào)控,與熱痛,急性痛的形成有關(guān),也參與慢性痛痛感覺(jué)的調(diào)控。疼痛是痛感覺(jué),情緒和認(rèn)知交織在一起的復(fù)雜感覺(jué),島葉還參與疼痛情緒和認(rèn)知方面的調(diào)節(jié)。大量研究報(bào)道島葉參與疼痛調(diào)節(jié)的機(jī)制,在神經(jīng)病理性痛形成中,島葉NMDA和AMPA受體介導(dǎo)的興奮性突觸傳遞效率增強(qiáng)和突觸長(zhǎng)時(shí)程可塑性消失,另外島葉GABA受體也參與生理性痛和纖維肌痛的調(diào)節(jié)。這提示島葉中興奮性和抑制性神經(jīng)元在慢性痛的產(chǎn)生和維持中可能同時(shí)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。與主要參與痛感覺(jué)調(diào)節(jié)的島葉后部不同,島葉吻側(cè)無(wú)顆粒細(xì)胞層(rostral agranular insular cortex,RAIC)被證實(shí)參與痛感覺(jué),痛相關(guān)情緒,以及痛認(rèn)知方面的調(diào)節(jié),另外,RAIC還承擔(dān)島葉的多種重要生理功能。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)被證實(shí)參與生理性痛,炎性痛和神經(jīng)病理性痛痛覺(jué)的調(diào)節(jié),而且大麻素受體1(CB1R)廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并介導(dǎo)內(nèi)源性大麻素(Endocannabinoids,ECs)對(duì)疼痛的調(diào)節(jié),激活機(jī)體內(nèi)源性抑制疼痛因素是慢性痛治療的重要途徑之一。RAIC錐體神經(jīng)元CB1R是否參與神經(jīng)病理性痛感覺(jué)的調(diào)節(jié)?有文獻(xiàn)報(bào)道在正常的小鼠鞘內(nèi)注射CB1R的拮抗劑能抑制m Glu R5的激動(dòng)劑DHPG產(chǎn)生的對(duì)應(yīng)激-鎮(zhèn)痛的增強(qiáng)作用,進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)m Glu R5促進(jìn)脊髓水平ECs的合成并經(jīng)突觸前CB1R介導(dǎo)對(duì)脊髓傷害性傳遞產(chǎn)生逆行性抑制。ECs經(jīng)過(guò)CB1R以短時(shí)程可塑性變化對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)。其中去極化誘導(dǎo)導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元的鈣離子濃度上升,并介導(dǎo)ECs的釋放,作為逆行信使作用于突觸前膜上CB1R,通過(guò)突觸前機(jī)制抑制突觸前遞質(zhì)釋放,對(duì)興奮性神經(jīng)元遞質(zhì)釋放產(chǎn)生的抑制作用被稱(chēng)為DSE(depolarization-induced suppression ofexcitation)現(xiàn)象,而對(duì)抑制性神經(jīng)元遞質(zhì)釋放產(chǎn)生的抑制作用被稱(chēng)為DSI(depolarization-induced suppression of inhibition)現(xiàn)象。那么在慢性痛條件下RAIC內(nèi)部CB1R介導(dǎo)ECs產(chǎn)生的DSI和DSE是否發(fā)生變化?CB1R介導(dǎo)的DSI和DSE的變化可能與ECs水平和CB1R的活性有關(guān)。在神經(jīng)病理性痛條件下,丘腦CB1R水平上調(diào),推測(cè)CB1R的表達(dá)上調(diào)可能增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在慢性痛情況下的鎮(zhèn)痛作用,說(shuō)明CB1R參與疼痛的調(diào)節(jié)。最新研究報(bào)道減少突觸軸突蛋白(Neurexin-1β,Nrx-1β)可提高CB1R介導(dǎo)的大麻素系統(tǒng)活性和增強(qiáng)突觸后ECs的合成。那么在慢性痛條件下RAIC內(nèi)部CB1R參與的神經(jīng)元興奮—抑制平衡調(diào)節(jié)是否受Nrx-1β的影響?ECs通過(guò)CB1R對(duì)興奮性和抑制性神經(jīng)元同時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié),如何影響RAIC腦區(qū)的傳出?另外,DSI和DSE具有彌散性,突觸后的ECs被釋放到突觸間隙作用到突觸前CB1R形成DSI和DSE現(xiàn)象的同時(shí),可能擴(kuò)散到周?chē)耐挥|形成DSI和DSE現(xiàn)象。從較大的范圍講激活CB1R能協(xié)調(diào)中樞較大范圍的神經(jīng)元同步化,影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性。在生理?xiàng)l件下神經(jīng)系統(tǒng)的興奮—抑制平衡維持在一個(gè)適當(dāng)?shù)姆�(wěn)態(tài),并參與認(rèn)知和行為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能。在正常大鼠RAIC內(nèi)部改變GABA水平,能顯著影響正常大鼠的生理性痛感覺(jué)。在神經(jīng)病理性痛條件下,RAIC內(nèi)部興奮-抑制平衡是否發(fā)生變化?研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素通過(guò)作用CB1R對(duì)神經(jīng)元興奮—抑制平衡產(chǎn)生影響,并導(dǎo)致平衡向興奮的方向發(fā)展。激活RAIC CB1R可能導(dǎo)致傳出的興奮性信息增強(qiáng),而之前文獻(xiàn)報(bào)道CB1R的激動(dòng)劑具有抑制神經(jīng)病理性痛的作用。神經(jīng)解剖學(xué)發(fā)現(xiàn)RAIC通過(guò)與前扣帶回(ACC),對(duì)側(cè)RAIC,丘腦等皮層形成的皮層-皮層聯(lián)系和與疼痛下行抑制相關(guān)核團(tuán)例如導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)(periaqueductal gray,PAG),延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(rostral ventromedial medulla,RⅤM)等形成聯(lián)系參與對(duì)痛感覺(jué)的調(diào)節(jié)。那么RAIC錐體神經(jīng)元CB1R對(duì)神經(jīng)病理性痛痛感覺(jué)的調(diào)節(jié)與下行抑制通路有無(wú)關(guān)系?因此,在腓總神經(jīng)結(jié)扎(ligation of the commonperoneal nerve,CPN)小鼠模型上,我們研究RAIC CB1R對(duì)神經(jīng)病理性痛行為的影響和與疼痛下行抑制通路的關(guān)系,RAIC CB1R介導(dǎo)的短時(shí)程突觸可塑性的變化,以及RAIC Nrx-1β的表達(dá)變化。探討在神經(jīng)病理性痛條件下,RAIC內(nèi)部CB1R對(duì)神經(jīng)病理性痛行為的影響和作用機(jī)制,為進(jìn)一步明確CB1R在RAIC參與慢性痛的調(diào)節(jié)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。主要結(jié)果1.雙側(cè)RAIC注射CB1R的激動(dòng)劑ACEA明顯提高CPN小鼠雙側(cè)后肢的機(jī)械~.足閾值,顯著降低0.008 g Ⅴon Frey filament刺激產(chǎn)生的陽(yáng)性反應(yīng)率,并且ACEA對(duì)機(jī)械~.足閾值和陽(yáng)性反應(yīng)率的作用能被CB1R的拮抗劑AM251完全反轉(zhuǎn);2.CPN小鼠RAIC Layer Ⅱ/Ⅲ的錐體神經(jīng)元CB1R介導(dǎo)內(nèi)源性大麻素產(chǎn)生的DSE和DSI(去極化1s)幅度均明顯降低;Layer Ⅴ錐體神經(jīng)元CB1R介導(dǎo)內(nèi)源性大麻素產(chǎn)生的DSE幅度沒(méi)有發(fā)生顯著性變化,而DSI的幅度明顯增大,并且Layer Ⅴ錐體神經(jīng)元DSI的幅度大小不依賴(lài)于去極化時(shí)間長(zhǎng)短(去極化1s,5s,10s);3.CPN小鼠RAIC腦區(qū)Nrx-1β的m RNA和蛋白量表達(dá)無(wú)明顯變化;4.CPN小鼠RAICLayer Ⅱ/Ⅲ和Layer Ⅴ錐體神經(jīng)元的E/I ratio明顯增大;5.脊髓背外側(cè)束(DLF)損傷后,正常小鼠的運(yùn)動(dòng)功能和機(jī)械~.足閾值沒(méi)有明顯改變,但是正常小鼠的0.008 g Ⅴon Frey filament刺激產(chǎn)生的陽(yáng)性反應(yīng)率明顯增大;DLF損傷不影響CPN小鼠機(jī)械觸誘發(fā)痛的建立,DLF損傷反轉(zhuǎn)RAIC雙側(cè)注射CB1R激動(dòng)劑ACEA產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用。主要結(jié)論:1.激活RAICCB1R可以抑制神經(jīng)病理性痛小鼠機(jī)械性觸誘發(fā)痛行為,這種抑制作用可能通過(guò)疼痛下行抑制通路(dorsolateral funiculus,DLF)介導(dǎo);2.在神經(jīng)病理性痛條件下,RAIC Layer Ⅱ/Ⅲ錐體神經(jīng)元CB1R介導(dǎo)內(nèi)源性大麻素產(chǎn)生的對(duì)興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元的短時(shí)程的遞質(zhì)釋放的抑制作用均減小,Layer Ⅴ錐體神經(jīng)元CB1R介導(dǎo)內(nèi)源性大麻素產(chǎn)生的抑制抑制性神經(jīng)元遞質(zhì)釋放的作用增強(qiáng);3.在神經(jīng)病理性痛條件下,RAIC腦區(qū)的Nrx-1β可能不影響CB1R對(duì)神經(jīng)病理性痛的調(diào)節(jié);4.在神經(jīng)病理性痛條件下,RAIC Layer Ⅱ/Ⅲ和Layer Ⅴ錐體神經(jīng)元的興奮性升高。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R741

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本文編號(hào)：2558374