發(fā)布時(shí)間：2019-02-20 07:43

【摘要】：癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,全世界約有6500萬癲癇患者。癲癇反復(fù)發(fā)作可產(chǎn)生諸多不利影響,如意外損傷、神經(jīng)或精神疾患共病、社交障礙、生活質(zhì)量下降,甚至死亡。癲癇患者的高死亡率多與外傷性腦損傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)、自殺、肺炎及癲癇猝死等有關(guān)[1-2]。大約30%的癲癇患者在應(yīng)用不同的抗癲癇藥物(Antiepileptic Drugs, AEDs)后,不能達(dá)到控制癲癇發(fā)作的最終目的,對(duì)AEDs耐藥,病程遷延、進(jìn)展為難治性癲癇(Intractable Epilepsy, IE)。近年來大量實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為耐藥蛋白,尤其是P-糖蛋白的高表達(dá)可能是難治性癲癇的最重要的耐藥機(jī)制之一。目前,通過降低耐藥蛋白的高表達(dá)來逆轉(zhuǎn)患者對(duì)AEDs的耐藥性是IE的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥治療癲癇歷史悠久,經(jīng)驗(yàn)豐富,已有大量臨床研究表明,中醫(yī)辨證論治及個(gè)性化治療,在治療癲癇,尤其是難治性癲癇中有可靠的臨床療效,且中藥藥性溫和、不良反應(yīng)小。課題組前期的基礎(chǔ)及臨床研究均證實(shí)中藥柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療難治性癲癇能抑制多藥耐藥蛋白的高表達(dá),臨床療效確切。[目的]觀察柴貝止癇湯添加治療難治性癲癇的臨床療效及安全性；觀察柴貝止癇湯對(duì)難治性癲癇大鼠模型及血腦屏障上P-糖蛋白的影響及作用機(jī)制。[方法]臨床研究,采用配對(duì)病例對(duì)照研究方法,治療組與對(duì)照組各納入難治性癲癇患者70例。對(duì)照組保持原有抗癲癇藥物不變,治療組在保持原有抗癲癇藥物不變的基礎(chǔ)上給予柴貝止癇湯添加治療。療效指標(biāo)包括癲癇發(fā)作頻率、癲癇計(jì)分積分、癲癇發(fā)作伴隨癥狀積分及腦電圖。記錄藥物保留率及不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究,整體實(shí)驗(yàn)采用側(cè)腦室注射海人酸制備難治性癲癇大鼠模型,分為正常組、假手術(shù)組、模型組、卡馬西平組、中藥組和中西藥組共計(jì)6組,給藥3個(gè)月后取新鮮腦海馬組織,觀察各組大鼠海馬組織COX-2、NF-κ B的表達(dá)情況,并進(jìn)行組間差異比較；離體實(shí)驗(yàn)通過培養(yǎng)單層大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞,由谷氨酸干預(yù)制備P-gp高表達(dá)的細(xì)胞模型,經(jīng)中藥柴貝止癇湯顆粒水溶液干預(yù)后,觀察COX-2、PGE2、NF-κB、P-gp的表達(dá)情況,并進(jìn)行組間差異比較。[結(jié)果](1)對(duì)于難治性癲癇的患者,治療組與對(duì)照組比較,在減少患者癇性發(fā)作的頻率(P0.05),減輕全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作類型患者的發(fā)作嚴(yán)重程度(P0.05),改善患者癲癇發(fā)作伴隨癥狀(頭痛、頭暈、胸悶、痰多、疲乏、抑郁、失眠及記憶困難等)上有明顯優(yōu)勢(P0.05)；且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(2)海人酸致癇大鼠腦組織COX-2、NF-KB的表達(dá)升高,中藥組、中西藥組與模型組比較,COX-2、NF-κB的表達(dá)降低(P0.05)；(3)由谷氨酸干預(yù)制備P-gp高表達(dá)的細(xì)胞模型,經(jīng)中藥柴貝止癇顆粒水溶液干預(yù)后,柴貝止癇湯各濃度組(100ug/mL組、250 ug/mL組、500ug/mL組)COX-2、 NF-κB、P-gp的表達(dá)均較模型組降低(P0.05)；柴貝止癇顆粒水溶液各濃度組(100ug/mL組、250 ug/mL組、500ug/m L組)細(xì)胞培養(yǎng)液COX-2的含量較模型組降低(P0.05)；柴貝止癇顆粒水溶液500ug/mL組細(xì)胞培養(yǎng)液PGE2的含量較模型組降低(P0.05)。[結(jié)論](1)對(duì)于難治性癲癇的患者,中藥柴貝止癇湯添加用藥治療,該方案安全、有效。(2)柴貝止癇湯可以下調(diào)海人酸致癇大鼠海馬組織COX-2、NF-κB的表達(dá)；并可下調(diào)血腦屏障COX-2、PGE2、NF-κB, P-gp的表達(dá),其下調(diào)P-gp作用機(jī)制可能是通過抑制COX-2酶,減少PGE2的釋放,進(jìn)而抑制NF-κ B,從而下調(diào)P-gp的表達(dá),增加進(jìn)入腦內(nèi)AEDs的藥物濃度,從而逆轉(zhuǎn)難治性癲癇多藥耐藥。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R742.1

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本文編號(hào)：2426959