【摘要】：癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,全世界約有6500萬癲癇患者。癲癇反復(fù)發(fā)作可產(chǎn)生諸多不利影響,如意外損傷、神經(jīng)或精神疾患共病、社交障礙、生活質(zhì)量下降,甚至死亡。癲癇患者的高死亡率多與外傷性腦損傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)、自殺、肺炎及癲癇猝死等有關(guān)[1-2]。大約30%的癲癇患者在應(yīng)用不同的抗癲癇藥物(Antiepileptic Drugs, AEDs)后,不能達到控制癲癇發(fā)作的最終目的,對AEDs耐藥,病程遷延、進展為難治性癲癇(Intractable Epilepsy, IE)。近年來大量實驗研究認為耐藥蛋白,尤其是P-糖蛋白的高表達可能是難治性癲癇的最重要的耐藥機制之一。目前,通過降低耐藥蛋白的高表達來逆轉(zhuǎn)患者對AEDs的耐藥性是IE的研究熱點。中醫(yī)藥治療癲癇歷史悠久,經(jīng)驗豐富,已有大量臨床研究表明,中醫(yī)辨證論治及個性化治療,在治療癲癇,尤其是難治性癲癇中有可靠的臨床療效,且中藥藥性溫和、不良反應(yīng)小。課題組前期的基礎(chǔ)及臨床研究均證實中藥柴貝止癇湯聯(lián)合AEDs治療難治性癲癇能抑制多藥耐藥蛋白的高表達,臨床療效確切。[目的]觀察柴貝止癇湯添加治療難治性癲癇的臨床療效及安全性；觀察柴貝止癇湯對難治性癲癇大鼠模型及血腦屏障上P-糖蛋白的影響及作用機制。[方法]臨床研究,采用配對病例對照研究方法,治療組與對照組各納入難治性癲癇患者70例。對照組保持原有抗癲癇藥物不變,治療組在保持原有抗癲癇藥物不變的基礎(chǔ)上給予柴貝止癇湯添加治療。療效指標包括癲癇發(fā)作頻率、癲癇計分積分、癲癇發(fā)作伴隨癥狀積分及腦電圖。記錄藥物保留率及不良反應(yīng)。實驗研究,整體實驗采用側(cè)腦室注射海人酸制備難治性癲癇大鼠模型,分為正常組、假手術(shù)組、模型組、卡馬西平組、中藥組和中西藥組共計6組,給藥3個月后取新鮮腦海馬組織,觀察各組大鼠海馬組織COX-2、NF-κ B的表達情況,并進行組間差異比較；離體實驗通過培養(yǎng)單層大鼠腦微血管內(nèi)皮細胞,由谷氨酸干預(yù)制備P-gp高表達的細胞模型,經(jīng)中藥柴貝止癇湯顆粒水溶液干預(yù)后,觀察COX-2、PGE2、NF-κB、P-gp的表達情況,并進行組間差異比較。[結(jié)果](1)對于難治性癲癇的患者,治療組與對照組比較,在減少患者癇性發(fā)作的頻率(P0.05),減輕全面性強直-陣攣發(fā)作類型患者的發(fā)作嚴重程度(P0.05),改善患者癲癇發(fā)作伴隨癥狀(頭痛、頭暈、胸悶、痰多、疲乏、抑郁、失眠及記憶困難等)上有明顯優(yōu)勢(P0.05)；且未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)；(2)海人酸致癇大鼠腦組織COX-2、NF-KB的表達升高,中藥組、中西藥組與模型組比較,COX-2、NF-κB的表達降低(P0.05)；(3)由谷氨酸干預(yù)制備P-gp高表達的細胞模型,經(jīng)中藥柴貝止癇顆粒水溶液干預(yù)后,柴貝止癇湯各濃度組(100ug/mL組、250 ug/mL組、500ug/mL組)COX-2、 NF-κB、P-gp的表達均較模型組降低(P0.05)；柴貝止癇顆粒水溶液各濃度組(100ug/mL組、250 ug/mL組、500ug/m L組)細胞培養(yǎng)液COX-2的含量較模型組降低(P0.05)；柴貝止癇顆粒水溶液500ug/mL組細胞培養(yǎng)液PGE2的含量較模型組降低(P0.05)。[結(jié)論](1)對于難治性癲癇的患者,中藥柴貝止癇湯添加用藥治療,該方案安全、有效。(2)柴貝止癇湯可以下調(diào)海人酸致癇大鼠海馬組織COX-2、NF-κB的表達；并可下調(diào)血腦屏障COX-2、PGE2、NF-κB, P-gp的表達,其下調(diào)P-gp作用機制可能是通過抑制COX-2酶,減少PGE2的釋放,進而抑制NF-κ B,從而下調(diào)P-gp的表達,增加進入腦內(nèi)AEDs的藥物濃度,從而逆轉(zhuǎn)難治性癲癇多藥耐藥。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R742.1

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本文編號：2426959