【摘要】：研究背景:缺血所引的組織損傷是致死性疾病的主要原因,諸如腦卒中、冠狀動脈硬化導(dǎo)致的心肌梗死等。臨床發(fā)現(xiàn),在組織器官缺血一定時間恢復(fù)血液供應(yīng)后,卻出現(xiàn)了更加嚴(yán)重的機(jī)能障礙,稱之為缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI)。在創(chuàng)傷性休克、外科手術(shù)、器官移植、燒傷、凍傷和血栓等血液循環(huán)障礙時,都會出現(xiàn)缺血后再灌注損傷。卒中已成為我國人口的第一位致殘和死亡原因,且發(fā)病率有逐年增高的趨勢,缺血性卒中是最常見的卒中類型,約占70%,病死率約為10%,致殘率可達(dá)50%以上。如何降低腦IR對腦組織的損傷是防治重點(diǎn)。近年來,Mitsugumin 53(MG53)在細(xì)胞膜修復(fù)中的作用得到人們的重視,它的修復(fù)作用在骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中都得到了證實(shí)。MG53是三重結(jié)構(gòu)域蛋白家族成員(Tripartite Motif Protein 72,TRIM72),屬于肌特異性蛋白,在其氨基殘端和羧基殘端分別含有TRIM和SPRY結(jié)構(gòu)域,主要分布在骨骼肌和心肌組織,其余組織很少表達(dá)或者沒有表達(dá)。MG53蛋白分子與胞漿內(nèi)囊泡和肌纖維膜緊密結(jié)合,參與細(xì)胞膜的修復(fù),在細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷后,MG53蛋白可在胞外鈣的作用下由胞漿向胞膜轉(zhuǎn)移,并在在膜破損處聚集,封閉破損的細(xì)胞膜,進(jìn)而發(fā)揮其保護(hù)作用。腦IR的機(jī)制復(fù)雜,涉及自由基生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸毒性、白細(xì)胞高度聚集和高能磷酸化合物缺乏等,針對這些機(jī)制,對腦IR的治療采用鈣拮抗劑、γ-氨基丁酸受體激動劑、AMPA受體拮抗劑、自由基清除劑等藥物,但未能取得明顯的效果。MG53可以直接針對細(xì)胞膜修復(fù)而發(fā)揮其保護(hù)作用,那么,作為MG53含量低或無MG53蛋白表達(dá)的組織器官(比如腦組織),給予外源性MG53是否具有保護(hù)作用呢?本課題擬采用SD大鼠腦IR模型進(jìn)行研究,通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法共同驗(yàn)證MG53對腦缺血再灌注的保護(hù)作用。研究包括:1、MG53對神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用;2、rhMG53對SD大鼠腦缺血再灌注的保護(hù)作用;3、循環(huán)中MG53是否通過血腦屏障入腦發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用;4、rhMG53發(fā)揮對腦缺血再灌注的保護(hù)作用的信號通路。主要實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)驗(yàn)步驟:1、驗(yàn)證腦組織及細(xì)胞是否存在mg53的表達(dá)我們采用野生型小鼠和mg53(-/-)基因敲除小鼠與sd大鼠的肌肉組織和腦組織,各種腦組織細(xì)胞系(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞)作為研究對象,分別利用免疫印跡法和免疫組織化學(xué)法從蛋白水平和形態(tài)學(xué)方面驗(yàn)證mg53蛋白在腦組織及細(xì)胞上的表達(dá)與分布情況。2、mg53對腦組織和細(xì)胞在缺血再灌注和缺氧/復(fù)氧損傷的保護(hù)作用。我們采用sd大鼠和小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞系ht22細(xì)胞,利用大腦中動脈堵塞法(middlecerebralarteryocclusion,mcao)建立sd大鼠局灶性腦組織缺血再灌注損傷模型和建立ht22細(xì)胞的缺氧/復(fù)氧模型,在體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn),通過ttc染色、神經(jīng)行為學(xué)評分、病理組織學(xué)和ldh水平檢測等方法分析mg53對腦組織和細(xì)胞的保護(hù)作用。3、循環(huán)中mg53是否能通過血腦屏障入腦發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。我們構(gòu)建mg53轉(zhuǎn)基因(tpa-mg53)小鼠,建立腦缺血再灌注模型后,利用免疫印跡法檢測血液循環(huán)中mg53入腦后在腦組織中的表達(dá),同時觀察tpa-mg53小鼠腦缺血再灌注損傷后的保護(hù)作用。我們采用羅丹明染料標(biāo)記rhmg53蛋白,靜脈注射羅丹明標(biāo)記的rhmg53和fitc-annexinv,分別利用小動物活體成像系統(tǒng)ivis和激光掃描共聚焦顯微鏡驗(yàn)證rhmg53通過血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮保護(hù)作用。4、rhmg53發(fā)揮腦損傷后的保護(hù)作用的信號通路。本部分實(shí)驗(yàn)利用sd大鼠建立腦缺血再灌注模型后,分為假手術(shù)組、假手術(shù)組+rhmg53組、腦缺血再灌注組、腦缺血再灌注組+rhmg53組,取腦提取腦組織蛋白,利用免疫印記法篩選再灌注損傷救援激酶(reperfusioninjurysalvagekinase,risk)通路和(或)生存活化因子增強(qiáng)(survivoractivatingfactorenhancement,safe)通路中關(guān)鍵信號分子的蛋白變化,明確rhmg53對腦組織中risk和(或)safe的調(diào)控作用,同時通過tunel染色和蛋白免疫印跡法觀察腦組織凋亡程度的變化和凋亡蛋白caspase3的表達(dá)變化。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)部分,我們在神經(jīng)干細(xì)胞中采用腺病毒轉(zhuǎn)染gfp-mg53蛋白,使神經(jīng)干細(xì)胞過表達(dá)mg53蛋白,并采用機(jī)械損傷的方法破壞細(xì)胞膜,觀察mg53對細(xì)胞膜進(jìn)行修復(fù)的作用。主要研究結(jié)果:1、腦組織及多種腦組織細(xì)胞中沒有mg53蛋白的表達(dá)通過蛋白免疫印跡法和組織免疫熒光法明確了mg53蛋白在腦組織的多種細(xì)胞株中均沒有表達(dá)。2、MG53對腦IR損傷和神經(jīng)元細(xì)胞損傷均具有保護(hù)作用。2.1在動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,通過TTC染色發(fā)現(xiàn)rh MG53可減少大鼠腦缺血再灌注損傷后梗死面積,病理學(xué)組織HE染色發(fā)現(xiàn)rhMG53能減輕腦組織的病理形態(tài)學(xué)改變,并對SD大鼠進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)評分,rh MG53能顯著改善腦損傷后的神經(jīng)體征。2.2在細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中,在神經(jīng)元細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷后,rhMG53可以降低細(xì)胞損傷標(biāo)志物L(fēng)DH水平,提示外源性rh MG53對缺氧/復(fù)氧造成的神經(jīng)元細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。3、循環(huán)中MG53可通過血腦屏障入腦發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。t PA-MG53轉(zhuǎn)基因小鼠循環(huán)中MG53和外源性rhMG53在腦缺血再灌注損傷后均可通過血腦屏障入腦,進(jìn)而發(fā)揮其對腦損傷的保護(hù)作用。4、rhMG53發(fā)揮腦IR損傷保護(hù)作用的機(jī)制研究。4.1在細(xì)胞水平驗(yàn)證了MG53蛋白對神經(jīng)干細(xì)胞的機(jī)械損傷具有膜修復(fù)作用:采用腺病毒轉(zhuǎn)染GFP-MG53蛋白到神經(jīng)干細(xì)胞中,使其細(xì)胞內(nèi)MG53蛋白含量增加,發(fā)現(xiàn)MG53對神經(jīng)干細(xì)胞的具有膜修復(fù)作用,且其修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用依賴于氧化還原反應(yīng)。4.2在動物水平驗(yàn)證了在腦缺血后再灌注早期靜脈注射rh MG53蛋白能有效的激活RISK通路,增加Akt、GSK3β磷酸化水平,從而進(jìn)一步抑制凋亡蛋白caspase 3的活性,抑制了再灌注損傷引起的組織細(xì)胞凋亡,發(fā)揮對腦組織的保護(hù)作用。結(jié)論:1、在腦組織及多種腦組織細(xì)胞中均沒有MG53蛋白的表達(dá)。2、rh MG53可減少大鼠腦缺血再灌注損傷后梗死面積,并能顯著改善腦損傷后的神經(jīng)體征;同時,rh MG53可以發(fā)揮其對神經(jīng)元細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的保護(hù)作用。3、循環(huán)中MG53和外源性rh MG53在腦缺血再灌注損傷后可通過血腦屏障入腦,到達(dá)損傷部位發(fā)揮其保護(hù)作用。4、MG53對神經(jīng)干細(xì)胞具有膜修復(fù)作用,且其修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用依賴于氧化還原反應(yīng);在腦缺血后再灌注早期后,rhMG53通過激活RISK通路提高Akt、GSK3β磷酸化水平,進(jìn)而抑制Akt依賴的caspase 3的蛋白活性,抑制早期的腦組織細(xì)胞凋亡,,從而發(fā)揮對腦損傷的保護(hù)作用。
[Abstract]:BACKGROUND: Tissue injury induced by ischemia is the main cause of fatal diseases, such as stroke, myocardial infarction caused by coronary atherosclerosis and so on. Ischemic reperfusion injury occurs in traumatic shock, surgery, organ transplantation, burns, frostbite and thrombosis. Stroke has become the first cause of disability and death in China, and the incidence has been increasing year by year. Ischemic stroke is the most common type of stroke, accounting for about 70%, and the mortality rate is about 70%. In recent years, the role of Mitsugumin 53 (MG53) in the repair of cell membrane has attracted much attention. MG53 is a member of the triple domain protein family (Tripartite Motif P). Roein 72, TRIM72), a muscle-specific protein, contains TRIM and SPRY domains in its amino and carboxyl residues, mainly distributed in skeletal muscle and myocardial tissues, while few or no expression is found in other tissues. After injury, MG53 protein can transfer from the cytoplasm to the membrane under the action of extracellular calcium, and aggregate at the site of membrane breakage, seal the damaged membrane, and then play its protective role. For these mechanisms, calcium antagonists, gamma-aminobutyric acid receptor agonists, AMPA receptor antagonists, free radical scavengers and other drugs have been used in the treatment of brain IR, but no significant effect has been achieved. MG53 can directly target cell membrane repair and play its protective role, then, as a tissue organ with low or no MG53 protein expression (such as brain). Tissue), whether exogenous MG53 has protective effect? This study is to use the brain IR model of SD rats to study the protective effect of MG53 on cerebral ischemia-reperfusion by combining in vivo and in vitro experiments. The research includes: 1, the protective effect of MG53 on neurons; 2, the protective effect of rhMG53 on cerebral ischemia-reperfusion in SD rats. Protective effect of MG53 on cerebral ischemia-reperfusion injury through blood-brain barrier; 4. Signal pathway of rhMG53 on cerebral ischemia-reperfusion injury. Muscle and brain tissues of knockout mice and SD rats, and various brain tissue cell lines (microglia, astrocytes, neural stem cells, neurocytoma cells) were used as research objects. The expression of mg53 protein in brain tissues and fine tissues was verified by immunoblotting and immunohistochemistry, respectively. 2. The protective effects of mg53 on ischemia-reperfusion injury and hypoxia-reoxygenation injury of brain tissue and cells. We established focal cerebral ischemia-reperfusion injury in SD rats and mice by middle cerebral artery occlusion (mcao) using HT22 cells, a hippocampal neuronal cell line. The protective effects of mg53 on brain tissues and cells were analyzed by TTC staining, neurobehavioral score, pathological histology and LDH level. 3. Whether mg53 can enter the brain through blood-brain barrier during circulation can play a protective role in cerebral ischemia-reperfusion injury. We constructed mg53 transgenic mice and established cerebral ischemia-reperfusion model. The expression of mg53 in brain tissue was detected by Western blot. The protective effect of rhodamine dye-labeled rhmg53 protein was observed after cerebral ischemia-reperfusion injury in tpa-mg53 mice. Hmg53 and fitc-annexin V were used to validate the protective effect of rhmg53 through blood-brain barrier by IVIS and confocal laser scanning microscopy respectively. 4. rhmg53 played a protective role after brain injury. this part of the experiment used SD rats to establish cerebral ischemia-reperfusion model, divided into sham operation Group B, sham operation + rhmg 53, cerebral ischemia reperfusion group, cerebral ischemia reperfusion group + rhmg 53, brain tissue protein was extracted from the brain, and the key signals in the reperfusion injury rescue kinase (risk) pathway and (or) survival activating factor enhancement (safety) pathway were screened by immunoblotting. In the part of cell experiment, we used adenovirus to transfect gfp-mg53 protein into neural stem cells to make the nervous system more energetic. Mg53 protein was overexpressed by stem cells and damaged cell membrane by mechanical injury. the repairing effect of mg53 on cell membrane was observed. the main results were as follows: 1. there was no expression of mg53 protein in brain tissues and many kinds of brain tissues. the expression of mg53 protein in brain tissues was confirmed by immunoblotting and tissue immunofluorescence. No expression was found in the cell lines. 2. MG53 had protective effects on brain IR injury and neuronal cell injury. 2.1 In vivo, RH MG53 was found to reduce infarct size after cerebral ischemia-reperfusion injury in rats by TTC staining. HE staining of pathological tissues showed that rhMG53 could alleviate the pathological morphological changes of brain tissue, and it could be used in SD rats. Neurobehavioral score showed that rhMG53 could significantly improve the neurological signs after brain injury. 2.2 In vitro, rhMG53 could decrease the level of LDH after hypoxia/reoxygenation injury in neurons, suggesting that exogenous rhMG53 could protect neurons from hypoxia/reoxygenation injury. The protective effects of MG53 and exogenous rhMG53 on cerebral ischemia-reperfusion injury in t PA-MG53 transgenic mice were studied by blood-brain barrier. MG53 protein can repair the mechanical damage of neural stem cells. Adenovirus transfection of GFP-MG53 protein into neural stem cells increased the content of MG53 protein in the cells. It was found that MG53 had membrane repair effect on neural stem cells, and the effect of repairing neural cell membrane was dependent on redox reaction. At animal level, intravenous injection of RH MG53 protein can effectively activate RISK pathway, increase the phosphorylation levels of Akt and GSK3 beta, further inhibit the activity of apoptotic protein caspase 3, inhibit the apoptosis induced by reperfusion injury, and play a protective role in brain tissue. Conclusion: 1. There was no expression of MG53 protein in many kinds of brain tissues. 2. Rh MG53 could reduce the infarct size after cerebral ischemia-reperfusion injury in rats, and significantly improve the neurological signs after brain injury. At the same time, RH MG53 could play a protective role in hypoxia/reoxygenation injury of neurons. 3. MG53 and exogenous RH MG53 in circulation during cerebral ischemia-reperfusion injury. 4. MG53 has membrane repair effect on neural stem cells, and its effect on repairing neural cell membrane depends on redox reaction; rhMG53 increases Akt and GSK3 beta phosphorylation level by activating RISK pathway in the early stage of cerebral ischemia-reperfusion, and then inhibits Akt. Dependent caspase 3 proteins inhibit early apoptosis of brain cells and thus play a protective role in brain injury.
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R743.3

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本文編號：2179297