【摘要】：目的：腦膠質(zhì)瘤約占全部惡性腦腫瘤的80%,大部分膠質(zhì)瘤在確診后平均生存期只有14個月,雖然經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化的手術(shù)治療、放射治療及化療,只有極少部分患者生存期超過5年。膠質(zhì)瘤的患病的危險因子包括環(huán)境因子、生活方式、職業(yè)、電離輻射、手機(jī)、吸煙及飲食等,到目前為止,膠質(zhì)瘤的病因尚不明確。然而,暴露于電離輻射或?qū)е履z質(zhì)瘤形成的其他危險因子下,并非所有的個體均發(fā)生膠質(zhì)瘤,表明遺傳因子可能有助于膠質(zhì)瘤的形成。越來越多的證據(jù)表明,遺傳因子在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,如EFEMP1是位于2號染色體上編碼細(xì)胞外基質(zhì)的纖維蛋白家族成員,一般表現(xiàn)抑癌和致癌兩種功能。在膠質(zhì)瘤中,EFEMP1通過調(diào)節(jié)EGFR和AKT通路抑制或通過Notch途徑促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長。但是,到目前為止,只有一個研究報道EFEMP1單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與膠質(zhì)瘤患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究,因此,本研究擬采用PCR-FRLP方法,檢測EFEMP1基因中四個常見SNPs(rs379-1679,rs1346786,rs1344733和rs727878)與膠質(zhì)瘤患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。本研究擬采用病例對照研究,收集病例組159例病理確診為膠質(zhì)瘤患者作為病例和364名在我院同期門診或健康體檢的病人作為對照。方法：1.對于EFEMP1基因研究中：病例組為159例漢族腦膠質(zhì)瘤患者靜脈血液樣本；對照組為364例無膠質(zhì)瘤及無各種原因接受過放射治療和/或化療藥物治療的病史的同期門診或體檢患者靜脈血液樣本,腦膠質(zhì)瘤患病危險因素選擇性別、年齡、飲酒、吸煙、腫瘤家族史因素等。所有病例均來自南方醫(yī)院,住院時間從2012年7月至2014年6月。2.采用病例-對照研究方法,用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法檢鋇EFEMP1四個常見SNPs(rs3791679,rs1346786,rs1344733和rs727878)位點(diǎn)基因型。病例組和對照組的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或頻率和百分比表示,群體之間的差異用t檢驗和卡方檢驗(χ2)。利用卡方檢驗分析對照組rs3791679、rs1346786、rs1344733和rs727878基因型和等位基因頻率,以評估基因型和等位基因頻率的Hardy-Weinberg平衡。將rs3791679,rs1346786,rsl344733和rs727878四個位點(diǎn)主要純合子基因型作為參照,非條件單因素logistic回歸分析估計比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)分析四個SNPs與腦膠質(zhì)瘤患病風(fēng)險間的關(guān)聯(lián),用多因素logistic回歸分析基因多態(tài)性與與膠質(zhì)瘤患病環(huán)境因子的關(guān)聯(lián),P值0.05表示有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。3結(jié)果1、病例組對照組的臨床資料學(xué)特征病例組和對照組的平均年57.32±11.70和55.14±12.10,兩組在年齡和性別上完全匹配,無統(tǒng)計學(xué)差異。病例組和對照組間飲酒、吸煙、腫瘤家族史等危險因子無統(tǒng)計學(xué)意義。病理分型顯示,Ⅳ級(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,GBM)52例(38.7%,52/159)；星形細(xì)胞瘤；少突膠質(zhì)細(xì)胞和混合膠質(zhì)瘤107例(67.3%,107/159)。WHO Ⅲ-Ⅳ級膠質(zhì)瘤93(58.49%,93/159),WHO Ⅰ-Ⅱ級膠質(zhì)瘤66例(41.51%,107/159)2、腦膠質(zhì)瘤組與對照組中4個SNPs的分布特點(diǎn)及與膠質(zhì)瘤患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)EFEMP1基因中四個常見SNPs(rs3791679,rs1346786,rs1344733和rs727878)被選為標(biāo)簽SNPs,在對照組中,rs3791679,rs1346786,rs1344733及rs727878四個SNPs位點(diǎn)的基因型頻率分布進(jìn)行Hardy—Weinberg平衡吻合度檢驗,p值分別為0.94,0.83,0.79,0.66,結(jié)果顯示各基因型的分布頻率符合Hardy-Weinberg平衡(P0.05),說明人群具有代表性。病例/對照組中各位點(diǎn)少見等位基因分布頻率分別為rs3791679 A=40.6/31.9、rs1346786 G=44/41.5、rs1344733 G=41.7/39.8、rs727878 G=43.4/41.2。四個位點(diǎn)基因頻變和基因分型及與膠質(zhì)瘤患病的關(guān)聯(lián)在rs3791679位點(diǎn),病例組A和G等位基因頻率為40.6%和59.4%,而對照組分別為31.9%和68.1%。病例組中GA基因型頻率(45.9%)高于對照組中的頻率(42.3%),病例組中AA基因型頻率(17.6%)高于對照組中的頻率(10.7%),統(tǒng)計學(xué)上差異有顯著性,P值為0.006。單因素非條件Logistic回歸分析提示,與GG基因型相比,攜帶AA基因型(P=0.01：OR=2.13,95%CI=1.15-3.90)或GA+AA基因型(P=0.02,OR=1.15,95%CI=1.04-2.32)能顯著增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險,而GA基因型(P=0.11,OR=1.41,95% CI=0.92-2.16),增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險不顯著：在rs1346786位點(diǎn),病例組A和G等位基因頻率為56.0%和44.0%,而對照組分別為58.5%和41.5%。對照組和膠質(zhì)瘤組中AA、AG和GG基因型分別占35.5%、46.2%、1 8.4%和32.1%、47.8%、20.1%,兩組間基因型分布差異無顯著性(P=0.76)。單因素非條件Logistic回歸分析提示,與AA基因型相比,AG基因型(P=0.56：OR=1.14,95% CI=0.73-1.78)、GG基因型(P=0.50,OR=1.20,95 %CI=0.68-2.10)或AG+GG基因型(P=0.48,OR=1.15,95%CI=0.76-1.75),增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險不顯著；在rs1344733位點(diǎn),病例組A和G等位基因頻率為58.3%和41.7%,而對照組分別為60.2%和39.8%。對照組和膠質(zhì)瘤組中AA、AG和GG基因型分別占37.4%、45.6%、17.0%和34.6%、47.2%、18.2%,兩組間基因型分布差異無顯著性(P=0.83)。單因素非條件Logistic回歸分析提示,與AA基因型相比,AG基因型(P=0.60,OR=1.18：95%CI=0.72-1.73)、GG基因型(P=0.60,OR=1.16,95%CI=0.65-2.05)或AG+GG基因型(P=0.54：OR=1.12,95%CI=0.75-1.70),增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險不顯著；在rs727878位點(diǎn),病例組A和G等位基因頻率為58.3%和41.7%,而對照組分別為58.8%和31.2%。對照組和膠質(zhì)瘤組中AA、AG和GG基因型分別占36.3%、45.1%、17%和33.3%、46.6%、20.1%,兩組間基因型分布差異無顯著性(P=0.80),單因素非條件Logistic回歸分析提示,與AA基因型相比,AG基因型(P=0.59：OR=1.12,95%CI=0.72-1.75)、GG基因型(P=0.56,OR=1.17,95%CI=0.67-2.05)或或AG+GG基因型(P=0.52,OR=1.14,95%CI=0.76-1.70),增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險不顯著。3、EFEMP1rs3791679與膠質(zhì)瘤患病危險因子間的關(guān)聯(lián)(1)吸煙與膠質(zhì)瘤易感性分析膠質(zhì)瘤組不吸煙患者GG、GA+AA分別為38、62,對照組不吸煙患者GG、GA+AA分別為112、126；膠質(zhì)瘤組吸煙患者GG、GA+AA分別為20、39,對照組吸煙患者GG、GA+AA分別為59、67,兩組間條件Logistic回歸分析,不吸煙(p=0.13,OR=1.45,95%CI=0.88-2.42)與吸煙(p=0.08,OR=1.77,95%CI=0.89-3.57),GG、GA+AA基因型吸煙與否均不增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險。(2)飲酒與膠質(zhì)瘤易感性分析膠質(zhì)瘤組不飲酒患者GG、GA+AA分別為37、64,對照組不飲酒患者GG、GA+AA分別為114、133；膠質(zhì)瘤組飲酒患者GG、GA+AA分別為21、37,對照組飲酒患者GG、GA+AA分別為57、60,兩組間條件Logistic回歸分析,不飲酒(p=0.1,OR=1.48,95%CI=0.90-2.46)與飲酒(p=0.09,OR=1.73,95%CI=0.87-3.50),GG、GA+AA基因型飲酒與否均不增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險。(3)腫瘤家族史與膠質(zhì)瘤易感性分析 膠質(zhì)瘤組無腫瘤家族史患者GG、GA+AA分別為59、90,對照組無腫瘤家族史患者GG、GA+AA分別為159、185；膠質(zhì)瘤組腫瘤家族史患者GG、GA+AA分別為3、11,對照組腫瘤家族史患者GG、GA+AA分別為12、8,兩組間條件Logistic回歸分析,無腫瘤家族史(p=0.09,OR=1.41,95%CI=0.93-2.14)與有腫瘤家族史(p=0.01,OR=6.81,95%CI=1.17-48.06),說明攜帶GG、GA+AA基因型個體,有腫瘤家族史增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險。4、結(jié)論我們的研究表明,在中國漢族人群中,EFEMP1 rs3791679多態(tài)性與腦膠質(zhì)瘤患病風(fēng)險有關(guān)：攜帶GG、GA+AA基因型且有腫瘤家族史明顯增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險(p=0.01,or=6.81,95%CI=1.17-48.06),而吸煙及飲酒不增加膠質(zhì)瘤的患病風(fēng)險。
[Abstract]:Objective : To investigate the association between the risk factors including environmental factors , lifestyle , occupation , ionizing radiation , cell phone , smoking and cancer .
In the control group , four SNPs ( rs3791679 , rs1346786 , rs1344733 and rs727878 ) were analyzed by using polymerase chain reaction - restriction fragment length polymorphism ( PCR - RFLP ) .
Astroglioma ;
There were 107 cases ( 67.3 % , 107 / 159 ) of microglia and glioma . In the control group , the frequencies of genotype frequencies of rs3791679 , rs1346786 , rs1344733 and rs727878 were significantly higher than those in the control group ( P = 0.02 , OR = 1.15 , 95 % CI = 1.04 - 2.32 ) . There was no significant difference between AG and GG genotype ( P = 0 . 56 : OR = 1.14 , 95 % CI = 0.73 - 1.78 ) , GG genotype ( P = 0 . 50 , OR = 1.20 , 95 % CI = 0.76 - 1.75 ) .
The frequencies of AA , AG and GG in the control group and glioma group were 37.4 % , 45.6 % , 17.0 % and 38.6 % , 47.2 % and 18.2 % , respectively .
There was no significant difference in genotype distribution between the two groups ( P = 0.59 : OR = 1.12 , 95 % CI = 0.72 - 1.75 ) , GG genotype ( P = 0.56 , OR = 1.17 , 95 % CI = 0.67 - 2.05 ) or AG + GG genotype ( P = 0.52 , OR = 1.14 , 95 % CI = 0.76 - 1.70 ) .
GG and GA + AA in patients with smoking in glioma group were 20,39 respectively . The results showed that GG , GA + AA in the control group were 59 , 67 , OR = 1.45 , 95 % CI = 0.88 - 2.42 ) and smoking ( p = 0.08 , OR = 1.77 , 95 % CI = 0.89 - 3.57 ) .
GG , GA + AA in patients with glioma group were 21 , 37 and control group respectively , GG and GA + AA were 57 and 60 respectively . There was no increase in the risk of glioma . ( 3 ) GG , GA + AA genotype of GG and GA + AA in glioma group were 59 , 90 respectively .
The results showed that the polymorphism of EFEMP1 rs3791679 was associated with the risk of glioma disease ( p = 0.01 , OR = 6.81 , 95 % CI = 1.17 - 48.06 ) , while smoking and alcohol consumption did not increase the risk of glioma .
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41

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本文編號：2130108