發(fā)布時間：2018-05-29 07:51

  本文選題：多發(fā)性硬化 + foxj1��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：背景： 神經(jīng)細胞脫髓鞘病變(demyelination)是一個世界性公共衛(wèi)生問題,調(diào)查顯示,就其主要累及疾病多發(fā)性硬化(mutiple sclerosis)目前全球約有300-400萬患者,占神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率的6%-10%,而臨床上除多發(fā)性硬化、進行性多灶性白質(zhì)腦病等慢性脫髓鞘病變外,創(chuàng)傷后急性髓鞘損傷,一氧化碳等中毒導(dǎo)致脫髓鞘也較為常見。 急性發(fā)作或亞急性損害神經(jīng)中樞的疾病,發(fā)病高峰為二到三周,若治療延誤受損神經(jīng)繼發(fā)缺血變性則發(fā)生多發(fā)性硬化,發(fā)病嚴重時可侵犯脊髓前角細胞和腦干神經(jīng)核以及大腦運動皮質(zhì)錐體細胞危及生命,多為基因免疫異�；虿《靖腥舅�。早期的治療多以激素及營養(yǎng)療法治療,但療效難以控固,由于本病導(dǎo)致髓鞘脫失致神經(jīng)功能損害嚴重時繼發(fā)軸索損害從而復(fù)發(fā)使神經(jīng)功能癥狀進一步加重·病情繼發(fā)加重。脫髓鞘疾病是一類病因不相同、臨床表現(xiàn)各異、但有類同特征的獲得性疾患,其特征的病理變化是神經(jīng)纖維的髓鞘脫失而神經(jīng)細胞相對保持完整。髓鞘的作用是保護神經(jīng)元并使神經(jīng)沖動在神經(jīng)元上得到很快的傳遞,所以,髓鞘的脫失會使神經(jīng)沖動的傳送受到影響。 急性脫髓鞘性疾病的神經(jīng)髓鞘一般可以再生,雖然再生的髓鞘較薄,但一般對功能恢復(fù)的影響不大。慢性脫髓鞘性神經(jīng)病,由于反復(fù)脫髓鞘與髓鞘的再生許旺細胞明顯增殖,神經(jīng)可變粗,并有軸突喪失,因此功能恢復(fù)不完全。 目前,導(dǎo)致慢性非感染性神經(jīng)細胞軸突脫髓鞘損傷的免疫機制尚未完全闡明,因而對此類疾病并未形成常規(guī),有效的質(zhì)量方案。傳統(tǒng)治療方式以對癥治療為主,缺乏針對性,以多發(fā)性硬化為例,病程可在10年以上,即使接受合理治療,預(yù)后也往往較差,致殘率高。 人體神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘由少突膠質(zhì)細胞和施旺細胞形成,中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘以少突膠質(zhì)細胞占主要部分,周圍神經(jīng)中髓鞘則全由施旺細胞構(gòu)成。正常生理狀況下,因外傷或毒素等因素造成局部軸突脫髓鞘損傷后,損傷局部聚集大量巨噬細胞清除細胞殘留組織,隨后少突膠質(zhì)細胞前體動員并逐漸分化成熟成為少突膠質(zhì)細胞并形成髓鞘包裹裸露的神經(jīng)元軸突�，F(xiàn)已明確,神經(jīng)脫髓鞘疾病是由于髓鞘形成細胞增值能力減弱或分化成熟障礙導(dǎo)致。以多發(fā)性硬化為例,其具體致病機制主要是由于自身免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的非感染性炎癥反應(yīng)所致。綜上所述,尋找到有效途徑刺激少突膠質(zhì)細胞增生分化成為治療關(guān)鍵。 隨著對干細胞研究的逐漸深入,現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對干細胞定向分化控制有了長足的進步,特別是獲得2013年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎殊榮的誘導(dǎo)多能干細胞(induced pluripotent stem cells)的發(fā)現(xiàn),使得現(xiàn)代醫(yī)療對干細胞安全性大大提高,相較于傳統(tǒng)純體外誘導(dǎo)胚胎或骨髓干細胞,誘導(dǎo)多能干細胞利用體內(nèi)已分化成熟但還具有干細胞潛能的細胞,施以不同刺激因子控制其向目標細胞分化,其定向分化能力較容易控制,分化目標較為明確,目前,越來越多的科研論文圍繞多發(fā)性硬化等神經(jīng)脫髓鞘疾病展開研究并取得相關(guān)進展。 前期實驗中發(fā)現(xiàn),位于脊髓中央管處的室管膜細胞可被干細胞轉(zhuǎn)錄因子sox2抗體標記,由此可認為室管膜細胞具有一定干細胞特性,本研究最初假設(shè)室管膜細胞在脊髓脫髓鞘損傷后可被誘導(dǎo)激活干細胞特性參與髓鞘再生過程,利用fate-mapping(基因免疫熒光示蹤技術(shù))定向標記室管膜細胞特異表達的foxj1基因片段,以追蹤其是否可向髓鞘損傷區(qū)域移動分化最終形成髓鞘再生相關(guān)細胞,但此假設(shè)并未于實驗中得到認證。 但在實驗中,發(fā)現(xiàn)在脊髓周邊神經(jīng)根等周圍神經(jīng)組織內(nèi)出現(xiàn)foxj1陽性細胞,并在脫髓鞘損傷后14天定向移動到損傷區(qū)域,后續(xù)熒光免疫組織化學(xué)染色證實其可進一步分化成為施旺細胞。 目的： 通過fate-mapping(基因免疫熒光示蹤技術(shù))對脊髓白質(zhì)急性脫髓鞘損傷后foxj1標記細胞遷移和分化的動態(tài)觀察,結(jié)合免疫熒光染色、蛋白質(zhì)印記分析,DNA測序等方法鑒定周圍神經(jīng)中foxj1的細胞類型,分析其來源、如何參與脊髓急性脫髓鞘損傷后髓鞘再生過程探索其與施旺細胞分化的相關(guān)性,并通過體外培養(yǎng)成纖維細胞實驗進一步論證上述理論,首次提出周圍神經(jīng)中類成纖維細胞逆向進入脫髓鞘損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并參與完成髓鞘再生過程,旨于提出施旺細胞的新來源。 方法： 1.研究對象 主要包括動物實驗和細胞實驗： 動物實驗主要以轉(zhuǎn)基因小鼠為研究對象,共納入三種不同的Cre-lox系統(tǒng)轉(zhuǎn)基因小鼠。Cre/Loxp重組系統(tǒng)策略是進行基因組定點突變的新途徑,該系統(tǒng)在80年代被引入后,已被成功的應(yīng)用于酵母菌、植物、哺乳動物細胞培養(yǎng)及小鼠身上。Cre/Loxp重組系統(tǒng)可在哺乳類細胞和轉(zhuǎn)基因鼠中因Loxp位點設(shè)計的不同而產(chǎn)生特異性重組其應(yīng)用主要包括基因失活或敲除、基因激活、基因顛換、基因易位,還可以利用此系統(tǒng)進行載體的構(gòu)建Cre/Loxp重組系統(tǒng)包括Cre重組酶和Loxp位點兩個部分,本實驗轉(zhuǎn)基因動物均由美國JAXMICE轉(zhuǎn)基因動物公司創(chuàng)建,于不同目標基因轉(zhuǎn)入可調(diào)控綠色熒光蛋白編碼基因,并在標記蛋白編碼啟動子基因上游插入終止子序列,于終止子序列上下游同時標記loxp位點,此位點可被Cre識別并定向切除,切除后轉(zhuǎn)入標記蛋白即可表達進一步標記目標基因,本實驗中兩種小鼠CRE表達需要雌激素三苯氧胺(tamoxifen)注射或灌胃誘導(dǎo),因此可選擇特定時間點觀察目標細胞的的動員分化情況,本實驗所納入的兩種可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因表達的小鼠分別是： ●FOXJ1-CreERT2;Rosa26R-GFP Forkhead box protein J1簡稱為foxj1,通常被認為是一種與纖毛發(fā)生相關(guān)的編碼基因,通過對斑馬魚和小鼠研究發(fā)現(xiàn),此基因可編碼運動纖毛,故在肺臟,腎臟等濾過功能的臟器的大量細胞中存在。在脊髓中,之前被認為可作為可靠標記物定向標記脊髓中央管的室管膜細胞。前期實驗發(fā)現(xiàn)位于脊髓中央管內(nèi)室管膜細胞可被Sox2抗體標記,而Sox2對胚胎干細胞細胞基因轉(zhuǎn)錄具有關(guān)鍵性的調(diào)控作用,可認為它們是保持胚胎干細胞細胞多潛能性和自我更新的中心物質(zhì)。因此室管膜細胞大量表達Sox2提示其具有一定干細胞潛能,為了追蹤室管膜細胞在脊髓脫髓鞘損傷后是否參與髓鞘再生過程,我們對目標小鼠foxj1基因段敲入綠色熒光蛋白,也就是說轉(zhuǎn)基因小鼠FOXJ1CreER2T;Rosa26R-eGFP/+,經(jīng)誘導(dǎo)后,體內(nèi)所有表達foxj1的細胞及其分化后細胞可被綠色熒光蛋白標記,大量文獻支持,在脊髓中其可被作為室管膜細胞的特異標記物。 ●Fgfr3-icreERT2:Rosa26-YFP 成纖維細胞生長因子受體3(fibroblast growth factor receptor3,FGFR3)。 FGFR3是一類具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受體。它和配體結(jié)合后通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,完成復(fù)雜的細胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而完成神經(jīng)發(fā)生、分化、樹突分支及神經(jīng)元存活等功能。FGFR3在發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達,一些研究表明,它和少突膠質(zhì)細胞的發(fā)生密切相關(guān),一般認為它和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)。此轉(zhuǎn)基因小鼠在注射三苯氧胺后,體內(nèi)FGFR3表達的細胞及其所有細胞系可自發(fā)黃色熒光,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脊髓中,如轉(zhuǎn)基因動物模型成功,星形膠質(zhì)細胞和室管膜細胞均可被標記黃色熒光。 本實驗還引入一種不受調(diào)控表達的轉(zhuǎn)基因動物： ●Wnt1-Cre:Rosa26-YFP wnt1是原癌基因家族中一員,有促進細胞增殖的作用。抑癌基因抑制細胞增殖,原癌基因促進細胞增殖。通過合成特殊的RNA和蛋白質(zhì),再進入細胞核促進細胞DNA復(fù)制,來促進細胞分裂增殖。在胚胎發(fā)育階段,wnt1在神經(jīng)嵴中廣泛表達。由于此動物不受調(diào)控表達,這意味著在胚胎期所有表達wnt1的細胞都可以被標記,因此在出生后所有來源于神經(jīng)嵴的細胞都可以被熒光蛋白所標記。 實驗動物來源于美國Jaxmice實驗動物公司(JAX(?)Mice)。劍橋大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院實驗動物中心(innes building, vet school,university of Cambridge)進行后續(xù)繁殖培育及動物基因型檢測。動物實驗者已獲得英國內(nèi)政部(UK Home Ofiice)頒發(fā)動物實驗執(zhí)照。 2.脊髓脫髓鞘模型構(gòu)建 本實驗使用溶血卵磷脂(lysolecithin)脊髓白質(zhì)顯微注射誘導(dǎo)脫髓鞘損傷模型。選取脊髓、白質(zhì)局部注射溶血卵磷脂,毒素誘導(dǎo)脊髓神經(jīng)軸突急性脫髓鞘損傷。選擇脫髓鞘損傷后5天,14天,21天用4%多聚甲醛(paraformaldehyde, PFA)灌注,脊髓采集做冰凍切片。 3.周圍神經(jīng)中foxj1細胞體內(nèi)鑒定 利用免疫熒光染色技術(shù)檢測脊髓及坐骨神經(jīng)中foxj1細胞在正常、損傷后5天、14天和21天的分布情況,橫向研究比較不同損傷后時間點,foxj1遷移、分化的差異,以及用不同細胞特征性抗體標記物鑒定foxj1細胞類型,用以確定其是否具有干細胞潛能及分化方向。同時利用蛋白質(zhì)印記技術(shù)(western-blot)及RNA測序比對,從轉(zhuǎn)錄及翻譯水平檢測此foxj1細胞是否真實表達foxj1或只是假陽性染色造成。 4.周圍神經(jīng)中foxj1細胞體外鑒定 取新鮮成年轉(zhuǎn)基因小鼠坐骨神經(jīng),分離純化周圍神經(jīng)中成纖維細胞,選擇培養(yǎng)后21天左右時間點固定細胞,免疫組織化學(xué)熒光染色后分析其細胞類型。 5.周圍神經(jīng)中foxj1細胞功能研究 兩種轉(zhuǎn)基因動物均做脊髓腹索、背索做溶血卵磷脂毒素急性誘導(dǎo)脫髓鞘損傷,并取單側(cè)坐骨神經(jīng)做壓迫損傷,與損傷后5天、14天、21天灌注取材后,1、做O.C.T.(聚乙二醇和聚乙烯醇的水溶性混合物)包埋后冰凍切片；2、DAB(二氨基聯(lián)苯胺)染色后做樹脂包埋切片。通過熒光光學(xué)顯微鏡及投射電子顯微鏡分析其1、周圍神經(jīng)損傷前細胞類型,2、在周圍神經(jīng)損傷后是否分化為施旺細胞參與髓鞘再生過程,3、中樞中出現(xiàn)的部分施旺細胞是否來源于周圍神經(jīng)中成纖維細胞。 結(jié)果 1.室管膜細胞在脊髓脫髓鞘急性損傷后變化情況 Foxj1基因在正常脊髓及周圍神經(jīng)表達情況FOXJ1CreER2T;Rosa26R-GFP轉(zhuǎn)基因小鼠注射三苯氧胺(tamoxifen)后,間隔5-7天取灌注后脊髓做冰凍切片后做免疫熒光染色后發(fā)現(xiàn),在脊髓中央導(dǎo)髓管圍繞一圈室管膜細胞,此與之前文獻報道吻合,證明本轉(zhuǎn)基因小鼠可以對室管膜細胞做良好的免疫示蹤；但在脊髓周圍神經(jīng)根處亦發(fā)現(xiàn)有大量免疫熒光標記物,經(jīng)反復(fù)實驗,多組動物比較確認其并不是非特異染色,且尚無文獻提及在周圍神經(jīng)中存在foxj1表達細胞。后續(xù)取離脊髓位置較遠的坐骨神經(jīng)切片染色,此熒光染色細胞表達穩(wěn)定。 Foxj1細胞在脊髓背索急性脫髓鞘損傷后變化FOXJ1CreER2T; Rosa26R-GFP轉(zhuǎn)基因小鼠注射三苯氧胺后5天,于脊髓背索注射溶血卵磷脂(lysolecithin),急性脫髓鞘損傷造模成功后,分別于術(shù)后5天、14天多聚甲醛灌注取小鼠脊髓做冰凍切片免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)：損傷后5天無明顯綠色熒光染色細胞向損傷區(qū)域遷移,通過免疫熒光雙標染色技術(shù),選少突膠質(zhì)細胞特異性抗體少突膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄因子-2(olig2)或星形膠質(zhì)細胞標記物抗體膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和綠色熒光蛋白雙標發(fā)現(xiàn)：foxj1標記細胞并無向上述兩種細胞分化跡象。損傷后14天重復(fù)上述實驗,結(jié)果相似。Foxj1細胞在脊髓背、腹索急性聯(lián)合脫髓鞘損傷后變化FOXJ1CreER2T; Rosa26R-GFP轉(zhuǎn)基因小鼠注射三苯氧胺后5天,于脊髓背、腹索聯(lián)合注射溶血卵磷脂(lysolecithin),急性脫髓鞘損傷造模成功后,分別于術(shù)后5天、14天多聚甲醛灌注取小鼠脊髓做冰凍切片免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)：術(shù)后7天前后角均無綠色熒光細胞向損傷區(qū)域遷移現(xiàn)象,免疫熒光雙標染色結(jié)果與單純前角損傷結(jié)果相似；術(shù)后14天脊髓背索依然無明顯變化,但在術(shù)后14天脊髓腹索損傷處發(fā)現(xiàn)大量綠色熒光細胞聚集在后角背側(cè),選施旺細胞標記物抗體軸突周圍蛋白(periaxin)染色發(fā)現(xiàn),部分foxj1細胞同時被兩種抗體雙標。 2. Foxj1細胞種類及功能鑒定 周圍神經(jīng)中foxj1基因表達鑒定因明確脊髓中室管膜細胞一定含有foxj1基因并有表達,因此設(shè)置脊髓作為陽性對照組。通過PCR及western-blot的方法從轉(zhuǎn)錄及翻譯水平驗證了周圍神經(jīng)中foxj1確實有持續(xù)穩(wěn)定表達,并不是染色或轉(zhuǎn)基因出現(xiàn)的假陽性現(xiàn)象。 未受損周圍神經(jīng)中GFP+細胞組織染色鑒定為了鑒定周圍神經(jīng)中不同細胞類型,我們選取了特異性抗體對其逐一標記與GFP雙重染色后可以鑒定其具體細胞類別。周圍神經(jīng)中髓鞘化的施旺細胞選取periaxin抗體標記,不形成髓鞘的施旺細胞選取S100蛋白抗體標記,周細胞選取PDGFRβ抗體標記,血管內(nèi)皮細胞選用CD31抗體標記,對成纖維細胞,我們選用了P4HB、Fibronecting、SMA以及HSP47等抗體進行標記,同時也引入了SOX10、Laminin、PO等抗體對上述標記細胞輔助證明。結(jié)果發(fā)現(xiàn)未損傷周圍神經(jīng)中,GFP標記的綠色熒光蛋白與成纖維細胞特性標記物P4HB、HSP47、SMA、Fn等都出現(xiàn)大部分細胞雙重標記的情況,而少量GFP+細胞呈寬條狀,細胞點狀染色可以與CD31血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)雙標的情況。PDGFRβ除在神經(jīng)外膜上出現(xiàn)雙標的情況外,在神經(jīng)束中觀察不到有雙重標記的細胞。其他施旺細胞抗體都未能觀察到標記GFP細胞。周圍神經(jīng)夾閉損傷后GFP+細胞變化周圍神經(jīng)在夾閉損傷14天后,較正常周圍神經(jīng),GFP標記細胞明顯增多,綠色熒光蛋白染色密度大幅增高,損傷區(qū)域染色細胞形態(tài)變化不明顯。與成熟髓鞘化施旺細胞抗體periaxin染色后發(fā)現(xiàn),原不能被標記的GFP染色細胞在損傷后表達periaxin,可以被periaxin抗體標記為紅色。提示原GFP標記的成纖維細胞在損傷后發(fā)生細胞分化。 脊髓白質(zhì)腹索脫髓鞘損傷后GFP標記細胞遷移及變化脊髓白質(zhì)背索脫髓鞘損傷后,位于損傷部位邊緣處聚集大量綠色熒光蛋白染色細胞,經(jīng)過免疫組織化學(xué)雙重標記染色后發(fā)現(xiàn),這種GFP標記細胞不能表達少突膠質(zhì)細胞相關(guān)的Olig2蛋白,也不能表達與星形膠質(zhì)細胞相關(guān)的GAFP蛋白同時也與少突膠質(zhì)細胞形成髓鞘的IBA1蛋白無明顯關(guān)聯(lián)。共聚焦熒光顯微鏡觀察照片發(fā)現(xiàn),在脫髓鞘損傷區(qū)域所見大量綠色熒光蛋白染色細胞中可見與成熟髓鞘化施旺細胞的標記物periaxin大量雙重標記,證明這種綠色熒光標記細胞從周圍神經(jīng)進入脊髓脫髓鞘損傷區(qū)域后具有表達periaxin的能力。而FGFR3轉(zhuǎn)基因動物脊髓脫髓鞘損傷術(shù)后14天免疫組織化學(xué)染色GFP與periaxin后發(fā)現(xiàn),脊髓中脫髓鞘損傷區(qū)域施旺細胞沒有與免疫熒光示蹤細胞雙重標記,提示FGFR3所示蹤的少突膠質(zhì)細胞和室管膜細胞不能參與脊髓脫髓鞘損傷后的髓鞘再生過程。 體外成纖維細胞培養(yǎng)染色鑒定取成年foxj1轉(zhuǎn)基因小鼠雙側(cè)坐骨神經(jīng)按照上述實驗步驟分離消化培養(yǎng)14天后換純化培養(yǎng)液,繼續(xù)培養(yǎng)7天后固定。用上述標記不同細胞種類抗體逐一與GFP抗體雙重標記,結(jié)果如下圖示：大部分GFP標記細胞在體外細胞培養(yǎng)條件下可以表達SMA、HSP47、P4HB以及Fn等成纖維細胞標記物。同時還有部分表達Sox10. 3.周圍神經(jīng)參與髓鞘再生成纖維細胞的來源探尋 新生轉(zhuǎn)基因小鼠未受損周圍神經(jīng)與Sox10染色情況新生小鼠出生后第一天開始胃飼三苯氧胺,連續(xù)四天。于小鼠30天時灌注采集標本。利用免疫組織化學(xué)的方法,GFP與Sox10雙重標記染色,并未發(fā)現(xiàn)在未受損周圍神經(jīng)中存在可以被GFP和Sox10雙重標記的細胞。新生轉(zhuǎn)基因小鼠未受損周圍神經(jīng)與periaxin染色情況新生小鼠出生后第一天開始胃飼三苯氧胺,連續(xù)四天。于小鼠30天時灌注采集標本。利用免疫組織化學(xué)的方法,GFP與periaxin雙重標記染色,未發(fā)現(xiàn)在未受損周圍神經(jīng)中存在可以被GFP和periaxin雙重標記的細胞。 wrnt-1小鼠脊髓脫髓鞘損傷后變化情況成年wnt-1小鼠與periaxin染色后發(fā)現(xiàn),在脊髓周圍神經(jīng)根中存在大量wnt1標記源于神經(jīng)嵴的細胞,但在小鼠脊髓白質(zhì)腹索脫髓鞘損傷區(qū)域,雖然可見大量periaxin染色細胞,但沒有wnt-1標記綠色熒光蛋白染色細胞。上述現(xiàn)象提示,在小鼠脊髓腹索脫髓鞘損傷后,參與髓鞘再生的周圍神經(jīng)來源的細胞并不是源于胚胎階段神經(jīng)嵴細胞。 結(jié)論 1.在一期實驗中證實由foxj1標記的室管膜細胞不能參與脊髓白質(zhì)脫髓鞘損傷,就實驗觀察時間內(nèi),未發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)室管膜細胞可以遷移至損傷區(qū)域并分化成為其他參與髓鞘再生的細胞；同時發(fā)現(xiàn)了在周圍神經(jīng)中存在可以表達foxj1的細胞并假設(shè)其可以參與完成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘再生。 2.通過兩種轉(zhuǎn)基因動物的引入,排除了脊髓中損傷區(qū)域綠色熒光蛋白標記細胞來源于脊髓的可能,同時通過免疫組織化學(xué)染色的方法鑒定出參與脊髓脫髓鞘損傷髓鞘再生的細胞來源于周圍神經(jīng)中的成纖維細胞并論證其具有一定干細胞特性可以進一步分化成為施旺細胞直接參與脊髓中髓鞘再生過程。這一發(fā)現(xiàn)增加了施旺細胞的又一來源,同時發(fā)現(xiàn)了體內(nèi)成熟細胞具有干細胞特性并能在一定條件下發(fā)揮其潛能的現(xiàn)象 3.通過引入神經(jīng)嵴標記動物wnt-1,以及發(fā)育學(xué)實驗對能分化成為施旺細胞的周圍神經(jīng)中成纖維細胞的來源做了探索性討論。Wnt-1與其他抗體染色結(jié)果提示這種成纖維細胞有可能不直接來源于胚胎階段神經(jīng)嵴細胞。發(fā)育學(xué)實驗進一步證實其不可能從未成熟的施旺細胞中分化而來。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R744.5

【共引文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陳鵬慧;蔡文琴;王麗雁;吳喜貴;;NG2膠質(zhì)細胞在成年大鼠腦內(nèi)的分布及形態(tài)特征[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2008年01期

2 Wei Xu;Chengqi Xin;Qiang Lin;Feng Ding;Wei Gong;Yuanyuan Zhou;Jun Yu;Peng Cui;Songnian Hu;;Adolescent Mouse Takes on An Active Transcriptomic Expression During Postnatal Cerebral Development[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2014年03期

3 聶婷婷;沈智威;耿寬;賈巖龍;章桃;延根;吳仁華;;Cuprizone誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠脫髓鞘模型的T2WI及DTI研究[J];磁共振成像;2014年06期

4 吳春根;何安慰;葉釩;;家兔脫髓鞘動物模型的建立[J];南昌大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2012年03期

5 胡福軍;凌志強;;腦腫瘤干細胞研究進展[J];江西醫(yī)藥;2008年06期

6 葉建寧;李露斯;趙士福;帥杰;楊忠;陸建華;程賽宇;;少突膠質(zhì)前體細胞在青老年大鼠慢性腦灌注不足中的活化改變[J];中國腦血管病雜志;2007年03期

7 陳灝;杜小波;;雙嘧達莫對多發(fā)性硬化癥的治療作用及機制的研究[J];海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2014年04期

8 ;Amyloid precursor protein and growth-associated protein 43 expression in brain white matter and spinal cord tissues in a rat model of experimental autoimmune encephalomyelitis[J];Neural Regeneration Research;2011年02期

9 Kangning Li;Yongping Fan;Tao Yang;Lei Wang;;Mechanism of Erhuang capsule for treatment of multiple sclerosis[J];Neural Regeneration Research;2013年06期

10 Ruiying Bai;Guowei Gao;Ying Xing;Hong Xue;;Two outward potassium current types are expressed during the neural differentiation of neural stem cells[J];Neural Regeneration Research;2013年28期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 馬全瑞;肌苷對化學(xué)性缺氧損傷的少突膠質(zhì)細胞保護作用的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

2 王葵光;神經(jīng)干細胞、嗅鞘細胞移植治療大鼠脊髓損傷的實驗研究[D];蘇州大學(xué);2003年

3 田財軍;多發(fā)性硬化從內(nèi)毒論治的理論與實驗研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2008年

4 陳鵬慧;大鼠少突膠質(zhì)細胞前體細胞的發(fā)育及細胞生物學(xué)特性的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2008年

5 何揚濤;NOV基因在少突膠質(zhì)細胞前體細胞發(fā)育分化及缺血缺氧性白質(zhì)損傷中作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

6 王偉;1、K_v7/KCNQ通道功能性地表達于寡突膠質(zhì)前體細胞2、Pirt分子對P2X_3受體電流的影響及機制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

7 胥桂華;siRNA干擾Notch1對神經(jīng)元樣PC12細胞缺血損傷作用機制研究[D];吉林大學(xué);2013年

8 鄒蘇琪;成年斑馬魚視神經(jīng)損傷后軸突再生與髓鞘再建的研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2013年

9 李燕偉;人羊膜間充質(zhì)干細胞移植對兔角膜堿燒傷的療效及磁標記示蹤分析[D];鄭州大學(xué);2013年

10 馬婧;米諾環(huán)素在皮層下缺血性血管性癡呆中的新治療策略及其對少突膠質(zhì)細胞的作用機制研究[D];浙江大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李曉紅;Src抑制的蛋白激酶C底物（SSeCKS）在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中表達的研究[D];南通大學(xué);2010年

2 高霞;TGF-β1誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生Jagged1的初步研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

3 吳衛(wèi)江;人胚嗅鞘細胞的體外純化和移植實驗研究[D];蘇州大學(xué);2004年

4 Purushotam Manandhar;脊髓損傷動物模型的建立及其不同程序的病理變化[D];天津醫(yī)科大學(xué);2005年

5 王偉;Ⅰ.魚藤酮對中腦腹側(cè)神經(jīng)元Ⅰ_（DR）電流的影響及機制研究 Ⅱ.KCNQ通道在寡突膠質(zhì)譜系細胞中的表達和功能研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

6 譚蔚;雷公藤甲素對實驗性視神經(jīng)炎抗炎作用及其機制的探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年

7 陸孟婷;還原型谷胱甘肽對實驗性視神經(jīng)炎大鼠視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年

8 楊潔;β-APP與NgRmRNA在EAE大鼠模型不同時程的表達[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2009年

9 李晟;Nogo基因多態(tài)性與多發(fā)性硬化的相關(guān)性研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2010年

10 申未然;甲基強的松龍促進寡突膠質(zhì)前體細胞遷移的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

，

本文編號：1950086