發(fā)布時間：2018-04-13 21:06

  本文選題：帕金森病 + microRNA　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景帕金森病是患病率最高的運動障礙性疾病,以靜止性震顫、運動遲緩和肌強(qiáng)直為主要臨床癥狀,通常也合并嗅覺障礙、便秘、睡眠障礙和抑郁等非運動癥狀。從有無遺傳背景可以分為家族性和散發(fā)型,家族性帕金森病與基因突變密切相關(guān),常見的基因包括LRRK2、SNCA、VPS35、EIF4G1、PARK2、PINK1、DJ-1等。散發(fā)型帕金森病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,年齡是帕金森病最主要的危險因素,患病率隨年齡的增長而顯著增加,另外某些職業(yè)暴露也是引起帕金森病的主要原因,例如殺蟲劑、除草劑和重金屬等。目前帕金森病的主要治療原則是綜合藥物治療,在帕金森病后期藥物控制不佳時可考慮手術(shù)治療并輔以康復(fù)心理治療等,藥物治療是目前最主要的治療措施,但其仍然只是替代治療不能根治帕金森病。帕金森病的主要病理改變是中腦黑質(zhì)區(qū)致密部多巴胺能神經(jīng)元的缺失和路易小體的沉積,具體機(jī)制被認(rèn)為與氧化應(yīng)激,線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)清除功能障礙等相關(guān)。線粒體功能障礙可以表現(xiàn)為線粒體外膜滲透導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡,同樣蛋白質(zhì)清除功能障礙是因為細(xì)胞自噬功能紊亂,同樣會引起神經(jīng)元自噬性死亡。因此,調(diào)節(jié)帕金森病中神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)元自噬的途徑將會是一個非常有效的神經(jīng)保護(hù)措施。microRNA是一類高度保守的大約只有21-25個核苷酸的非編碼單鏈RNA,通過在轉(zhuǎn)錄水平抑制靶基因的表達(dá),參與調(diào)節(jié)體內(nèi)幾乎所有的生理病理過程,例如生長發(fā)育、增生、炎癥、腫瘤和神經(jīng)退行性病變等。microRNA的表達(dá)具有時間和空間特異性,在不同發(fā)育階段、不同組織或者在病理條件下,某一個特定的microRNA其表達(dá)水平均存在差異。研究表明,microRNA與帕金森病密切相關(guān),某些microRNA在帕金森病中表達(dá)異常,miR-7、miR-153、miR-34b和miR-34c在帕金森病中表達(dá)均顯著下降,另外,某些microRNA能直接調(diào)控帕金森病相關(guān)基因的表達(dá),例如miR-7和miR-153以alpha-突觸核蛋白為靶基因。因此,microRNA可能是早期診斷帕金森病的一種敏感生物標(biāo)志物,并且調(diào)控microRNA的表達(dá)有望延緩帕金森病的疾病進(jìn)展。MiR-124是一個高度表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的microRNA,其表達(dá)含量比其他組織的100倍還要豐富,在例如腦脊髓炎和膠質(zhì)瘤疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中表達(dá)下降,同時對于缺血性腦損傷和卒中等疾病具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。但是,miRNA-124在帕金森病中的表達(dá)變化以及其是否對帕金森病也具有神經(jīng)保護(hù)作用均尚不清楚。因此,本課題擬在MPTP帕金森病模型中研究miR-124的表達(dá)變化,并探討其是否參與調(diào)節(jié)帕金森病中多巴胺能神經(jīng)元凋亡和細(xì)胞自噬過程,是否具有神經(jīng)保護(hù)作用及具體機(jī)制。研究內(nèi)容第一章miR-124在MPTP導(dǎo)的帕金森病模型中的表達(dá)及意義目的：檢測MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠和MPP+處理的SH-SY5Y細(xì)胞中miR-124的表達(dá)方法：(1) MPTP連續(xù)腹腔注射5天構(gòu)建帕金森病小鼠模型,按最后一次注射MPTP后的不同時間點(0天,1天,2天,4天,7天和21天)分組,收集各組小鼠中腦組織,提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄為cDNA, RT-PCR擴(kuò)增miR-124和U6。以U6為內(nèi)參,采用2^-ΔΔCt法比較各組miR-124的相對表達(dá)量,另外收集正常組小鼠和21天MPTP小鼠中腦組織,以miR-124原位雜交聯(lián)合TH組織免疫熒光染色評估中腦多巴胺神經(jīng)元內(nèi)miR-124的表達(dá)。(2)以不同濃度(0.25mM,0.5mM,1mM和2.5mM) MPP+處理SH-SY5Y細(xì)胞24小時后,或以1mM MPP+處理SH-SY5Y不同時間(0,6,12,24,48小時)后,收集細(xì)胞,提取總RNA,同樣以qRT-PCR定量miR-124的表達(dá)。結(jié)果：相比于正常組小鼠,MPTP給藥后所有時間點的小鼠中腦組織內(nèi)的miR-124表達(dá)水平均顯著性下降,miR-124原位雜交結(jié)果顯示在MPTP帕金森病小鼠中腦保留的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)的miR-124信號更弱。相比于正常組,SH-SY5Y細(xì)胞被不同濃度的MPP+處理24小時后,miR-124的表達(dá)水平均顯著性下降,而只有當(dāng)MPP+處理SH-SY5Y細(xì)胞12小時以后, miR-124才開始顯著性下降。結(jié)論：在MPTP誘導(dǎo)的帕金森病模型中,多巴胺能神經(jīng)元的miRNA-124表達(dá)在早期即發(fā)生了顯著性下降。第二章外源性miRNA-124對MPTP誘導(dǎo)的帕金森病的神經(jīng)保護(hù)作用目的：探討miR-124是否對MPTP帕金森病小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用。方法：以miR-124激動劑在小鼠體內(nèi)過表達(dá)miR-124,在MPTP注射前9天側(cè)腦室置管,1周后開始經(jīng)導(dǎo)管注射miR-124激動劑,2天后再開始腹腔注射MPTP,實驗分為正常小鼠組,正常小鼠陰性對照劑組,MPTP帕金森病小鼠陰性對照劑組,MPTP帕金森病小鼠miR-124激動劑組,同樣在不同時間點收集中腦組織。以TH免疫組織化學(xué)染色評估黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量,以高效液相色譜測定中腦組織多巴胺含量。結(jié)果：經(jīng)側(cè)腦室注射miR-124后,相比于MPTP帕金森病小鼠陰性對照劑組,MPTP帕金森病小鼠激動劑組內(nèi)的miR-124水平均顯著升高,MPTP給藥后1天(0.3850±0.065 vs 0.7550±0.045,95%置信區(qū)間為0.05951-0.6805), MPTP給藥4天后(0.4050±0.025 vs 0.7450±0.055,95%置信區(qū)間為0.02951-0.6505),MPTP給藥21天后(0.475±0.075 vs 0.820±0.09,95%置信區(qū)間為0.03451-0.6555)。相應(yīng)地,TH免疫組織染色信號顯著增強(qiáng)；體視學(xué)方法計數(shù)后,TH陽性細(xì)胞數(shù)量顯著增加(2397.667±616.694 vs 6266±455.566,95%置信區(qū)間為1295-6442)；高效液相色譜發(fā)現(xiàn)miR-124激動劑顯著減少了因MPTP造成的中腦組織內(nèi)多巴胺水平下降(31.08±4.184 vs 75.53±9.209,95%置信區(qū)間為2.404-86.49)。結(jié)論：miR-124能有效的減輕MPTP帕金森病小鼠中腦黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的缺失,減少中腦組織內(nèi)多巴胺含量的下降,對于MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠有神經(jīng)保護(hù)作用。第三章Bim是miR-124的一個靶基因目的：預(yù)測并驗證miR-124的靶基因。方法：(1)以Target Scan預(yù)測miR-124的靶基因；(2)構(gòu)建靶基因野生型和突變型熒光素酶報告質(zhì)粒,將質(zhì)粒和miR-124模擬物或陰性對照劑同時轉(zhuǎn)染入HEK293細(xì)胞,48小時后讀取熒光值,實驗分為野生型質(zhì)粒miR-124陰性對照劑組、野生型質(zhì)粒miR-124模擬物組、突變型質(zhì)粒miR-124陰性對照劑組和突變型質(zhì)粒miR-124模擬物組；(3)另外在SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染miR-124模擬物或陰性對照劑,實驗分為正常細(xì)胞組,miR-124模擬物組和miR-124陰性對照劑組。24小時后,收集細(xì)胞,分別裂解收集蛋白和提取總RNA,以行westernblot和qRT-PCR實驗檢測各組靶基因的蛋白水平和mRNA水平。結(jié)果：(1) TargetScan軟件分析,發(fā)現(xiàn)人Bim的mRNA 3-端非編碼序列內(nèi)有兩個miR-124的結(jié)合位點,且在物種間高度保守；(2)熒光素酶報告基因系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)miR-124與Bim基因的3、端非編碼區(qū)相結(jié)合,相比于野生型質(zhì)粒miR-124陰性對照劑組,野生型質(zhì)粒miR-124模擬物組的熒光素酶效應(yīng)顯著下降(1.081±0.198 vs 0.3694±0.048,95%置信區(qū)間為-1.142～-0.2822)；(3)相比正常細(xì)胞組,miR-124模擬物組Bim蛋白表達(dá)顯著下降.(0.61±0.06083,p0.05),而miR-124陰性對照劑組Bim蛋白沒有變化(1.033±0.04910,p0.05)；同樣地,miR-124陰性對照劑組的Bim mRNA表達(dá)水平為(1.029±0.1397),沒有統(tǒng)計學(xué)意義,而miR-124模擬物組為0.6584±0.04156,顯著下降了35%左右。結(jié)論：Bim基因是miR-124的一個靶基因,其表達(dá)受miR-124的調(diào)控。第四章miR-124通過Bim基因減輕MPTP帕金森病小鼠中腦多巴胺能神經(jīng)元的凋亡及其機(jī)制目的：探討miR-124是否能減輕MPTP帕金森病小鼠中腦多巴胺能神經(jīng)元的凋亡,并闡明具體機(jī)制。方法：在MPTP注射前9天側(cè)腦室置管,1周后開始經(jīng)導(dǎo)管注射miR-124激動劑,2天后再開始腹腔注射MPTP,實驗分為正常小鼠組,正常小鼠陰性對照劑組,MPTP帕金森病小鼠陰性對照劑組,MPTP帕金森病小鼠miR-124激動劑組,收集MPTP注射后1天后各組的中腦組織,提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄成cDNA, RT-PCR定量分析Bim基因的表達(dá)；收集MPTP注射4天后各組的中腦組織,分別提取總蛋白和線粒體蛋白,采用Western blot分析Bim、Puma、Noxa和Bid蛋白的表達(dá)和Bax蛋白在線粒體的表達(dá),另外采用TH免疫組織染色聯(lián)合尼氏染色,依靠凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征對中腦黑質(zhì)區(qū)的凋亡細(xì)胞計數(shù)。結(jié)果：(1)相比于正常組小鼠,MPTP組小鼠一天后Bim基因mRNA增加了75%左右(1 vs 1.757)。而在MPTP模型組內(nèi),相比于陰性對照劑,miR-124激動劑能顯著下降Bim mRNA的表達(dá)水平(1.757±0.213 vs 1.226±0.118,95%置信區(qū)間：-1.046～-0.0153)。(2) MPTP造模引起了Bim蛋白表達(dá)水平顯著升高,并且miR-124激動劑則能顯著減少MPTP引起的Bim蛋白表達(dá)增加(3.106±0.245 vs 1.947±0.344,95%置信區(qū)間-2.022～-0.2966)；MPTP并不能引起B(yǎng)H3-only蛋白Puma和Noxa的表達(dá)變化,只有Bid在MPTP造模后表達(dá)上升,但是miR-124激動劑并不能拮抗MPTP引起的Bid表達(dá)上升。(3)相比于正常組小鼠,MPTP帕金森病小鼠線粒體內(nèi)Bax表達(dá)顯著升高；而且在MPTP帕金森病模型組內(nèi),相比于miR-124陰性對照劑,miR-124激動劑顯著降低了線粒體內(nèi)Bax蛋白的表達(dá)(3.5±0.45 vs 1.887±0.243,95%置信區(qū)間為-2.612--0.6148). (4) MPTP帕金森病模小鼠黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元凋亡比例顯著上升,并且miR-124激動劑能夠有效的抑制神經(jīng)元的凋亡(29.333±2.963 vs15.667±2.333；95%置信區(qū)間為-21.23～-6.104)。結(jié)論：外源性補(bǔ)充miR-124能減輕MPTP帕金森病小鼠中腦多巴胺能神經(jīng)元凋亡,其機(jī)制為通過特異性的抑制Bim的表達(dá),進(jìn)而減少Bax蛋白向線粒體轉(zhuǎn)位,減輕線粒體外膜滲透,最終抑制神經(jīng)元凋亡。第五章miR-124調(diào)節(jié)MPTP帕金病中自噬功能障礙及機(jī)制目的：研究miR-124是否能調(diào)節(jié)MPTP帕金病中自噬功能障礙,并研究其是否通過靶基因Bim起作用。方法：(1) MPTP帕金森病模型構(gòu)建及分組,側(cè)腦室注射miR-124激動劑方法同前,收集最后一次注射MPTP1天后各組的中腦組織,裂解組織提取總蛋白,以western blot分析自噬體分子標(biāo)記LC3Ⅱ和溶酶體分子標(biāo)記LAMP1的表達(dá)。(2)設(shè)計Bim特異性siRNA,將對照劑,miR-124和si-Bim轉(zhuǎn)染進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞6小時后,以PBS或者M(jìn)PP+處理細(xì)胞24小時后,收集細(xì)胞,提取RNA行qRT-PCR實驗檢測Bim的表達(dá),同時提取總蛋白和溶酶體蛋白,分別檢測總蛋白中LC3Ⅱ、LAMP1的表達(dá)和溶酶體內(nèi)Bax蛋白的表達(dá),以lysotracker-red標(biāo)記溶酶體以評估溶酶體膜滲透。(3)以1mM MPP+或者PBS處理SH-SY5Y24小時,收集細(xì)胞,提取總蛋白,以Beclin-1抗體免疫沉淀蛋白樣品,western blot檢測Bim表達(dá),以評估Beclin-1與Bim的相互作用。結(jié)果：①相比于正常小鼠,MPTP帕金森病模型組小鼠中腦組織LC3 Ⅱ蛋白表達(dá)顯著增加(1±0 vs 6.407±0.578)；在MPTP模型組內(nèi),相比于陰性對照劑,miR-124激動劑能顯著減少LC3 Ⅱ蛋白表達(dá)(6.407±0.578 vs 3.7±0.684；95%置信區(qū)間-4.461～-0.9525)。同樣地,MPTP減少了40%左右溶酶體分子標(biāo)記LAMP的表達(dá)(1±0 VS 0.620±0.064),miR-124激動劑能顯著降低溶酶體的缺失(0.620±0.064 vs 0.927±0.047；95%置信區(qū)間0.1295-0.4838)；②相比于正常組細(xì)胞,siRNA-Bim和miR-124模擬物對Bim都有顯著的基因沉默作用(contr01 vs miR-124模擬物,1±0 vs 0.5068±0.07661,95%置信區(qū)間0.1992-0.7871；control vs siRNA-Bim,1±0 VS 0.3856±0.09973,95%置信區(qū)間0.3204-0.9083)。在MPP+刺激下,siRNA-Bim和miR-124模擬物都能顯著減少MPP+刺激引起的Bim表達(dá)上升(control vs miR-124模擬物,2.185±0.3350 vs 1.232±0.171l,95%置信區(qū)間0.05941-1.847:control vs siRNA-Bim,2.185±0.3350 vs 0.6610±0.06937,95%置信區(qū)間0.6301～2.418);③正常SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi),miR-124模擬物和siRNA-Bim并不影響LC3Ⅱ的表達(dá)(contr01 vs miR-124模擬物,1±0 vs 0.99±0.091,95%置信區(qū)間-2.691-2.671:control vs M-Bim,1±0 vs 1.023±0.104,95%置信區(qū)間-2.658-2.705),但在MPP+刺激組內(nèi),MiR-124模擬物和siRNA-Bim都顯著抑制了LC3II的表達(dá)升高(control vs mi-R-124模擬物,11.333±1.068 vs 7.90±0.656,95%置信區(qū)間-6.115～-0.7521;control vs si-Bim,11.333±1.068 vs 6.933±0.956,95%置信區(qū)間-7.081～-1.719)；同樣地,在正常細(xì)胞中沉默Bim基因不改變?nèi)苊阁w分子標(biāo)記LAMP1的表達(dá)(control vs miR-124模擬物,1±0 vs1.030±0.113,95%置信區(qū)間-0.2836～0.3436:control vs si-Bim,1±0 vs0.990±0.075,95%置信區(qū)間-0.3236-0.3036),但在MPP+刺激組內(nèi),沉默Bim基因顯著減少了LAMP1的表達(dá)下降程度(control vs miR-124模擬物,0.510±0.104 vs 0.833±0.056,95%置信區(qū)間0.009762～0.6369；control vs si-Bim,0.510±0.104 vs 0.843±0.043,95%置信區(qū)間0.01976-0.6469)④正常情況下溶酶體內(nèi)幾乎檢測不到Bax蛋白,但是經(jīng)MPP+處理24小時后,溶酶體內(nèi)Bax蛋白表達(dá)顯著,不管是以miR-124或者si-Bim均可以顯著抑制溶酶體內(nèi)Bax蛋白的表達(dá)。正常情況下,miR-124與si-Bim均不改變Bax在溶酶體內(nèi)的表達(dá)(control vs miR-124模擬物,4.367±0.423 vs 2.677±0.339,95%置信區(qū)間為-1.014～1.134；control vs si-Bim,4.367±0.423 Ks 2.293±0.300,95％置信區(qū)間為-1.068-1.081)；在MPP+處理組內(nèi),miR-124與si-Bim均顯著下降了Bax在溶酶體內(nèi)的表達(dá)(control vs miR-124模擬物,1.000±0.000 vs1.060±0.089,95%置信區(qū)間為-2.764～-0.6156:control vs si-Bim,1.000 ±0.000 vs 1.007±0.100,95%置信區(qū)間為-3.148～-0.9989);⑤ miR-124模擬物和si-Bim均能在一定程度上減少因MPP+引起的Lysotracker-red熒光信號的下降；⑥在正常細(xì)胞內(nèi),Bim蛋白與Beclin-1蛋白相互結(jié)合,而MPP+處理24小時后,蛋白間相互作用消失。結(jié)論：miR-124在MPTP帕金森病模型中通過抑制Bim蛋白的表達(dá),減少Bax蛋白的溶酶體轉(zhuǎn)位,從而減輕溶酶體膜滲透,減少溶酶體缺失和自噬體堆積,改善MPTP引起的細(xì)胞自噬功能紊亂,起到神經(jīng)保護(hù)的作用。第六章miR-124參與維持SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)的基礎(chǔ)自噬水平目的：探討在SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)抑制miR-124后細(xì)胞基礎(chǔ)自噬水平的變化。方法：在SH-SY5Y細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-124抑制劑或陰性對照劑24小時后,收集細(xì)胞行Western blot或者電鏡檢測細(xì)胞基礎(chǔ)自噬水平。結(jié)果：相比于陰性對照記組,miR-124抑制劑組Bim蛋白表達(dá)顯著升高(1±0 vs1.370±0.07234,p=0.0362)；細(xì)胞內(nèi)自噬體分子標(biāo)記LC3 Ⅱ表達(dá)顯著減少(1±0 vs 0.68±0.07095,p=0.0458)；電鏡觀察發(fā)現(xiàn)在miR-124抑制劑組內(nèi)自噬體樣的膜狀結(jié)構(gòu)數(shù)量減少。結(jié)論：正常SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)內(nèi),抑制miR-124的表達(dá)后,Bcl2家族蛋白Bim表達(dá)升高,從而抑制了SH-SY5Y細(xì)胞的基礎(chǔ)自噬水平。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R742.5

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2 李學(xué)坤;郭安臣;左萍萍;;神經(jīng)干細(xì)胞移植對帕金森病模型小鼠紋狀體功能的改善作用[A];中國藥理學(xué)會第八次全國代表大會暨全國藥理學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2002年

3 趙永波;王喬樹;;一氧化氮在大鼠帕金森病模型中所起作用的實驗研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第七次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

4 潘靜;丁健青;陳生弟;;姜黃素對帕金森病模型小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用[A];第十一屆全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2008年

5 葉民;陳生弟;張宇紅;汪錫金;陸國強(qiáng);梁梁;徐潔懿;;基因修飾的骨髓基質(zhì)細(xì)胞移植治療帕金森大鼠模型的研究[A];第九次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2006年

6 吳仲恒;張巧俊;劉健;向莉;;帕金森病模型大鼠杏仁基底外側(cè)核神經(jīng)元電活動的研究[A];中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會第五次全國老年康復(fù)學(xué)術(shù)大會上海市康復(fù)醫(yī)學(xué)會成立20周年暨老年康復(fù)診療提高班論文匯編[C];2008年

7 宮萍;胡林森;常明;;6-OHDA誘導(dǎo)大鼠帕金森病模型的差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究[A];第九次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2006年

8 張海娜;陳秋惠;韓艷秋;胡國華;;蛋白酶體抑制劑制備帕金森病模型的研究進(jìn)展[A];第十一屆全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2008年

9 謝小峰;劉深泉;潘雪苗;汪雷;;帕金森病模型的數(shù)值分析[A];第十三屆全國非線性振動暨第十屆全國非線性動力學(xué)和運動穩(wěn)定性學(xué)術(shù)會議摘要集[C];2011年

10 王昊e，

本文編號：1746197