本文選題：頭孢曲松 + 蛛網(wǎng)膜下腔出血��； 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景蛛網(wǎng)膜下腔出血在所有腦卒中只占5%左右,但是其致殘率和致死率較高。因此,對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血病理機(jī)制的研究得到了廣泛的關(guān)注。在過(guò)去的六十多年來(lái),遲發(fā)性的腦血管痙攣一直被認(rèn)為是導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血病人不良預(yù)后的主要原因。雖然有大量圍繞著蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣展開(kāi)的實(shí)驗(yàn)被實(shí)施,以試圖闡述蛛網(wǎng)膜下腔出血的病理機(jī)制,然而針對(duì)血管痙攣的治療并沒(méi)有在臨床上取得成功。近年來(lái),多項(xiàng)大型的多中心的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果提示蛛網(wǎng)膜下腔出血的不良預(yù)后與腦血管痙攣之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。近來(lái)的研究表明,早期腦損傷是蛛網(wǎng)膜下腔出血腦損傷的主要病理過(guò)程。早期腦損傷是指蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后72小時(shí)內(nèi)的腦組織損傷,其病理過(guò)程非常復(fù)雜,可能涉及顱內(nèi)壓增高,腦水腫,血腦屏障破壞,腦灌注壓降低等。早期腦損傷的發(fā)生機(jī)制包括細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)興奮性毒性等,具體的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的神經(jīng)興奮性遞質(zhì),在低濃度下即具有神經(jīng)毒性。蛛網(wǎng)膜下腔出血后,神經(jīng)元胞質(zhì)及紅細(xì)胞中的谷氨酸被釋放,聚集在胞外引發(fā)腦組織神經(jīng)興奮性損傷。興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2 (excitatory amino acidtransporter2, EAAT2)是將突觸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)回細(xì)胞內(nèi)間隙的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體,在鼠中又被稱為谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (Glutamate transporterl, GLT1)。有研究表明,EAAT2在腦卒中、肌萎縮性側(cè)索硬化癥及癲癇發(fā)作中表達(dá)明顯降低,在胞間聚集的谷氨酸不能得到及時(shí)的轉(zhuǎn)運(yùn),造成了腦損傷。頭孢曲松是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素,能較好地通過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用。有研究表明,β-內(nèi)酰胺類抗生素能夠刺激EAAT2的表達(dá),在腦外傷、腦卒中、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等疾病中提供了神經(jīng)保護(hù)作用。但是,β-內(nèi)酰胺類抗生素在蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦損傷中的作用仍需進(jìn)一步的探究。本實(shí)驗(yàn)評(píng)估了頭孢曲松對(duì)大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用,探索了頭孢曲松對(duì)早期腦損傷中神經(jīng)興奮性毒性、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及血腦屏障破壞的作用,并進(jìn)一步探究了可能存在的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)方法1.采用血管內(nèi)線栓穿刺術(shù)構(gòu)建大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型。隨機(jī)將成年雄性Sprague-Dawley大鼠分為假手術(shù)對(duì)照組(Sham+Vehicle組)、蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組(SAH+Vehicle組)和蛛網(wǎng)膜下腔出血+頭孢曲松預(yù)處理組(SAH+CTX組)。蛛網(wǎng)膜下腔出血后24小時(shí),對(duì)大鼠進(jìn)行死亡率計(jì)算、蛛網(wǎng)膜下腔出血評(píng)分、神經(jīng)功能評(píng)分。2.線栓穿刺術(shù)前對(duì)成年雄性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行連續(xù)5天的頭孢曲松腹腔注射預(yù)處理。隨機(jī)將成年雄性Sprague-Dawley大鼠分為假手術(shù)對(duì)照組、蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組和蛛網(wǎng)膜下腔出血+頭孢曲松預(yù)處理組。術(shù)后24小時(shí)收集腦組織標(biāo)本,采用western blot檢測(cè)EAAT2、MMP9、IL-1β、 Occludin、Claudin的表達(dá)。通過(guò)計(jì)算腦組織的含水量來(lái)評(píng)價(jià)腦水腫的程度,Evans blue法檢測(cè)血腦屏障破壞程度。通過(guò)Iba-1/DAPI染色計(jì)算Iba-1陽(yáng)性細(xì)胞比例評(píng)估小膠質(zhì)細(xì)胞激活情況。3.隨機(jī)將成年雄性Sprague-Dawley大鼠分為假手術(shù)對(duì)照組、蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組和蛛網(wǎng)膜下腔出血+頭孢曲松預(yù)處理組。線栓穿刺術(shù)后24小時(shí),收集大鼠腦組織標(biāo)本,通過(guò)western blot檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白酶p53、Bax、Bcl-2及caspase3的水平和計(jì)算TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞比例評(píng)估細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果1.頭孢曲松處理組大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血24小時(shí)后的死亡率、神經(jīng)功能缺陷程度和腦水腫程度對(duì)比蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組大鼠顯著降低。2.術(shù)后24小時(shí),western blot示,蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組大鼠EAAT2、occludin、 claudin5表達(dá)水平較假手術(shù)對(duì)照組明顯降低,而MMP-9、IL-1β表達(dá)水平則明顯升高。頭孢曲松處理大鼠EAAT2、occludin、claudin5的表達(dá)對(duì)比蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組明顯增加,而MMP-9、IL-1β的表達(dá)水平較蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組明顯降低。Iba-1/DAPI染色示,蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組Iba-1陽(yáng)性細(xì)胞較假手術(shù)對(duì)照組顯著增加,頭孢曲松處理組大鼠Iba-1陽(yáng)性細(xì)胞則明顯減少。3.術(shù)后24小時(shí),TUNEL/DAPI染色示,蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞比例較假手術(shù)對(duì)照組明顯上升,頭孢曲松處理組TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞比例較蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組明顯降低。western blot示蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組大鼠Bcl-2表達(dá)水平較假手術(shù)對(duì)照組明顯降低,caspase-3、Bax和p53表達(dá)水平則明顯升高,頭孢曲松處理大鼠Bcl-2的表達(dá)對(duì)比蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組顯著增加,caspase-3、Bax和p53的表達(dá)水平較蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)照組明顯降低。結(jié)論1.頭孢曲松在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦損傷中起到了神經(jīng)保護(hù)作用。頭孢曲松預(yù)處理提高了大鼠在蛛網(wǎng)膜下腔出血24小時(shí)后的神經(jīng)功能,降低了死亡率并減輕了腦水腫。2.頭孢曲松能提高腦損傷早期EAAT2的表達(dá),促進(jìn)谷氨酸的清除,降低了其因胞外聚集而產(chǎn)生的神經(jīng)性興奮毒性。頭孢曲松能抑制蛛網(wǎng)膜下腔出血早期MMP-9的表達(dá),從而減輕了血腦屏障的損傷。頭孢曲松能降低蛛網(wǎng)膜下腔出血早期小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及白介素-1β的水平,從而減輕炎癥反應(yīng)。頭孢曲松的這些作用存在相互聯(lián)系。3.頭孢曲松能抑制蛛網(wǎng)膜下腔出血早期的細(xì)胞凋亡,這可能與其能減輕神經(jīng)興奮性毒性,降低線粒體凋亡途徑相關(guān)蛋白的水平相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743.35

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本文編號(hào)：1735990