本文選題：帕金森病　切入點(diǎn)：羅替戈汀透皮貼劑　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種慢性的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。在我國65歲以上老年人中患病率大約為2.0%。其主要的臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動作遲緩和姿勢異常。PD的病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍未完全闡明。目前PD的治療僅是癥狀性治療，而不能從根本上阻止或者延緩PD病情的進(jìn)展。 雖然左旋多巴一直被認(rèn)為是PD最有效的癥狀性治療藥物，，但長期治療出現(xiàn)的左旋多巴運(yùn)動并發(fā)癥(癥狀波動和異動癥)往往難以處理。目前認(rèn)為運(yùn)動并發(fā)癥的出現(xiàn)不僅與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，還與間歇性的左旋多巴給藥引起的非生理性、脈沖樣多巴胺能刺激和無規(guī)律的胃腸吸收等因素有關(guān)。持續(xù)多巴胺能刺激和非口服給藥途徑一直是PD治療的研究熱點(diǎn)之一。 多巴胺受體激動劑(Dopamine agonist，DA)已被廣泛地用于PD的早期單藥治療或者晚期與左旋多巴聯(lián)合治療多年。盡管目前尚無較公認(rèn)的證據(jù)證實某一種DA優(yōu)于另一種DA，但麥角類DA因其纖維化的副作用不再作為PD的一線治療藥物。然而，非麥角類多巴胺受體激動劑(Non-ergot dopamine agonist，NEDA)繼續(xù)作為PD的一線治療藥物使用。目前已研發(fā)出新的長效NEDA制劑，這些新的長效制劑包括羅替戈汀透皮貼劑、普拉克索緩釋劑和羅匹尼羅緩釋劑。與每天使用三次的標(biāo)準(zhǔn)NEDA制劑相比，每天使用一次的長效NEDA制劑提供了更穩(wěn)定的24小時血藥濃度和更持續(xù)的多巴胺能刺激。最近的研究證實長效NEDA每天服用一次能增加患者對治療的依從性。此外，非口服給藥的羅替戈汀透皮貼劑還適用于有吞咽困難和擇期手術(shù)的患者。 盡管在過去的10年間，進(jìn)行了大量的隨機(jī)對照試驗(Randomizedcontrolled trial，RCT)來評估長效NEDA在PD中的有效性和安全性，但卻存在以下問題：(1)有報道稱羅替戈汀治療效果并不優(yōu)于安慰劑，而且在臨床使用中還發(fā)現(xiàn)了羅替戈汀雪花狀晶體的形成。這種晶體一旦形成，就難以通過皮膚吸收，從而可能影響其生物利用度和療效。(2)各個研究結(jié)果不盡一致：有報道長效NEDA優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)NEDA，有報道長效NEDA非劣效于標(biāo)準(zhǔn)NEDA，還有報道未發(fā)現(xiàn)這種非劣效性。(3)目前尚無較長試驗周期(2年)的RCT。(4)據(jù)我們所知，目前還沒有關(guān)于長效NEDA的系統(tǒng)評價。因此，本研究合并了目前可獲取的所有關(guān)于長效NEDA的RCT結(jié)果，通過meta分析的方法來系統(tǒng)評價長效NEDA在PD中的有效性、耐受性和安全性，為其在PD中的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 本研究共分三部分： 第一部分羅替戈汀透皮貼劑治療帕金森病的系統(tǒng)評價 目的：運(yùn)用meta分析的方法，系統(tǒng)評價羅替戈汀透皮貼劑在PD中的有效性、耐受性和安全性。 方法：制定檢索策略后，檢索PubMed, EMBASE, Cochrane圖書館和Web of Knowledge等數(shù)據(jù)庫，同時進(jìn)行參考文獻(xiàn)的追溯和手工檢索(截止2012年7月10日)。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，然后進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取。采用權(quán)重均數(shù)差(weighted meandifference，WMD)、相對危險度(relative risk，RR)以及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為統(tǒng)計量，運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 結(jié)果：(1)共納入6個隨機(jī)對照研究，共1789例患者。(2) Meta分析結(jié)果顯示：①有效性方面：羅替戈汀透皮貼劑在減少統(tǒng)一帕金森病評估量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS) II部分評分(WMD 1.69,95%CI 2.18to 1.19)、III部分評分(WMD 3.86,95%CI 4.86to 2.86)和II部分與III部分評分總和(WMD 4.52,95%CI 5.86to 3.17)上均優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P 0.05)。②耐受性方面：羅替戈汀透皮貼劑較安慰劑不增加患者總的退出風(fēng)險(RR0.88,95%CI0.64to1.21; P=0.44)，但增加患者因為不良事件退出的風(fēng)險(RR1.82,95%CI1.29to2.59; P 0.001)。③安全性方面：羅替戈汀透皮貼劑較安慰劑增加局部皮膚反應(yīng)(RR2.92,95%CI2.29to3.72)，嘔吐(RR5.18,95%CI2.25to11.93)以及異動癥(RR2.52,95%CI1.47to4.32)的發(fā)生風(fēng)險，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P 0.05)，但不增加頭痛、便秘、背痛、腹瀉和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生風(fēng)險。 結(jié)論：羅替戈汀透皮貼劑能有效的控制PD患者的癥狀，但也增 加了局部皮膚反應(yīng)等不良事件的發(fā)生風(fēng)險。 第二部分長效NEDA與安慰劑治療帕金森病的系統(tǒng)評價 目的：運(yùn)用meta分析的方法，系統(tǒng)評價長效NEDA與安慰劑在PD中的有效性、耐受性和安全性。 方法：制定檢索策略后，檢索PubMed, EMBASE, Cochrane圖書館和Web of Knowledge等數(shù)據(jù)庫，同時進(jìn)行參考文獻(xiàn)的追溯和手工檢索(截止2013年2月10日)。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，然后進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取。采用權(quán)重均數(shù)差(WMD)、相對危險度(RR)以及95%可信區(qū)間(CI)作為統(tǒng)計量，運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 結(jié)果：(1)共納入9個隨機(jī)對照研究，共2857例患者。分別評估了羅替戈汀透皮貼劑、普拉克索緩釋劑和羅匹尼羅緩釋劑。(2) Meta分析結(jié)果顯示：①有效性方面：長效NEDA在減少UPDRS II部分評分(WMD 1.77,95%CI 2.13to 1.41)、III部分評分(WMD 4.18,95%CI 4.94to 3.43)和II部分與III部分評分總和(WMD 5.12,95%CI 6.16to 4.07)上均優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P 0.05)。此外，長效NEDA較安慰劑還減少了關(guān)期時間(WMD 1.29,95%CI 1.64to 0.93; P 0.001)和增加了開期無麻煩異動癥時間(WMD1.55,95%CI1.06to2.04; P 0.001)。②耐受性方面：長效NEDA較安慰劑不增加患者總的退出的風(fēng)險(RR0.91,95%CI0.69to1.20; P0.05)，但增加患者因為不良反應(yīng)退出的風(fēng)險(RR1.76,95%CI1.31to2.35; P 0.001)。③安全性方面：盡管長效NEDA較安慰劑有較高惡心的發(fā)生風(fēng)險(RR2.11,95%CI1.71to2.61; P 0.001)，但頭痛的發(fā)生在兩組之間沒有明顯差異(RR1.35,95%CI0.99to1.84; P0.05)。在早期PD中，長效NEDA增加頭暈、嗜睡、便秘、嘔吐和失眠的發(fā)生風(fēng)險，而在晚期PD中，增加異動癥和幻覺的發(fā)生風(fēng)險。 結(jié)論：長效NEDA能有效的控制PD患者的癥狀，但增加了不良事件的發(fā)生風(fēng)險，尤其是在早期PD患者中。 第三部分長效與標(biāo)準(zhǔn)NEDA治療帕金森病的系統(tǒng)評價 目的：運(yùn)用meta分析的方法，系統(tǒng)評價長效NEDA與標(biāo)準(zhǔn)NEDA在PD中的有效性、耐受性和安全性。 方法：制定檢索策略后，檢索PubMed, EMBASE, Cochrane圖書館和Web of Knowledge等數(shù)據(jù)庫，同時進(jìn)行參考文獻(xiàn)的追溯和手工檢索(截止2013年11月20日)。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，然后進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取。采用權(quán)重均數(shù)差(WMD)、相對危險度(RR)以及95%可信區(qū)間(CI)作為統(tǒng)計量，運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 結(jié)果：(1)共納入8個隨機(jī)對照研究，共2392例患者。(2) Meta分析結(jié)果顯示：①有效性方面：長效NEDA與標(biāo)準(zhǔn)NEDA間在減少UPDRS II部分評分(WMD0.09,95%CI 0.33to0.50)，III部分評分(WMD 0.35,95%CI 1.60to0.90)和減少關(guān)期時間(WMD0.18,95%CI 0.14to0.50)上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。②耐受性方面：兩種制劑在總的退出人數(shù)(RR1.11,95%CI0.94to1.32)、因為不良事件退出的人數(shù)(RR1.19,95%CI0.91to1.56)上，差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。③安全性方面：兩種制劑在10個常見的不良事件的發(fā)生風(fēng)險上，差異也均沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。 結(jié)論：對PD患者，長效NEDA在有效性、耐受性和安全性上均非劣效于標(biāo)準(zhǔn)NEDA。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R742.5

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本文編號：1682808