發(fā)布時(shí)間：2018-03-29 12:37

  本文選題：吉蘭巴雷綜合征　切入點(diǎn)：感染　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)是一種自身免疫性周圍神經(jīng)病,主要的臨床特點(diǎn)為急性起病的四肢弛緩性癱瘓,肌電圖可見(jiàn)脫髓鞘或軸索病變,腦脊液檢查以蛋白細(xì)胞分離為特征。全世界的發(fā)病率大約在0.6-4/100000每年。男性患者比女性患者常見(jiàn),男女性別比約為1.5。GBS主要有以下幾個(gè)亞型：急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)、急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy, AMAN)、急性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)軸索型神經(jīng)病(acute motor and sensory axonal neuropathy, AMSAN)、Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome, MFS)、Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis, BBE)。GBS主要的治療為免疫治療(靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換)及支持治療。在目前治療條件下,仍有3%-5%死亡率,可發(fā)生在疾病的各個(gè)階段,主要的死亡原因?yàn)楹粑ソ�、肺部感染、肺栓塞、自主神�?jīng)功能障礙、心臟驟停等。目前該病的具體發(fā)病原因尚未完全明確。文獻(xiàn)報(bào)道的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素主要有以下幾方面：1.感染：感染為目前誘發(fā)GBS發(fā)病的公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。1958年,Campbell通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)以及自己的5例病例,認(rèn)為感染與GBS的發(fā)病有一定的關(guān)系。目前認(rèn)為約2/3患者在GBS發(fā)病前有感染史,其中以呼吸道感染和腹瀉最為常見(jiàn)。1982年,第一例GBS發(fā)病前確診空腸彎曲菌感染的病例被報(bào)道。從此,空腸彎曲菌感染被認(rèn)為是最常見(jiàn)的感染。約30%GBS患者發(fā)病前有空腸彎曲菌感染所致的腹瀉。但是并不是所有感染該菌的病人均出現(xiàn)GBS,大約1000-5000例感染空腸彎曲菌患者中有一例出現(xiàn)GBS。從發(fā)生腹瀉到GBS癥狀的出現(xiàn)時(shí)間為3天到6周,中位時(shí)間為10天�？漳c彎曲菌感染與AMAN關(guān)系密切。部分研究發(fā)現(xiàn)空腸彎曲菌感染后出現(xiàn)GBS均為AMAN型,也有研究發(fā)現(xiàn)僅有一半GBS患者為AMAN型。可能的病理機(jī)制為空腸彎曲菌表面的抗原決定簇與周圍神經(jīng)神經(jīng)節(jié)苷脂交叉反應(yīng),導(dǎo)致AMAN的發(fā)病。兒童GBS患者AMAN型較成人更為常見(jiàn)。其他的常見(jiàn)病原體還包括流感嗜血桿菌,E-B病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、肺炎支原體、沙門氏菌、皰疹病毒等。2.疫苗接種：接種流感疫苗與狂犬病疫苗可能會(huì)增加GBS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。1976年,接種A型流感(H1N1)疫苗人群的GBS發(fā)病率為不接種此疫苗人群的4-8倍。但是此后研究表明新開發(fā)的流感疫苗導(dǎo)致GBS的發(fā)生率很低。早期接種羊來(lái)源的狂犬病疫苗病人出現(xiàn)GBS,可能與這些疫苗中含有神經(jīng)組織有關(guān)。也有接種人乳頭瘤病毒疫苗后GBS的少數(shù)病例報(bào)道,但是這些疫苗是否與GBS的發(fā)病有關(guān)尚不明確。近年來(lái)研究顯示接種流感疫苗后GBS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很低。3.手術(shù)：許多文獻(xiàn)資料報(bào)道手術(shù)后患者出現(xiàn)GBS,包括心外科手術(shù)、胃腸道手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)等。Gensicke的一項(xiàng)回顧性研究中顯示,手術(shù)病人出現(xiàn)GBS的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的13.1倍。芬蘭的研究中,這一風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的6倍。4.外傷：外傷導(dǎo)致GBS也有散在報(bào)道,這些病人多為顱腦外傷、脊柱外傷或周圍神經(jīng)外傷。5.神經(jīng)節(jié)苷脂：1993年,文獻(xiàn)中報(bào)道了數(shù)例應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂后出現(xiàn)GBS患者,最終導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂于1993年12月在意大利撤市。但是神經(jīng)節(jié)苷脂與GBS發(fā)病的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。部分研究表明,應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂與GBS的發(fā)生無(wú)關(guān),因該藥撤市后GBS的發(fā)病率并沒(méi)有明顯下降。雖然神經(jīng)節(jié)苷脂被廣泛應(yīng)用,但是只有極少數(shù)人應(yīng)用該藥后出現(xiàn)GBS癥狀。Matias-Guiu認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷脂不影響GBS發(fā)病率。Yuki等通過(guò)用混合性神經(jīng)節(jié)苷脂免疫日本兔子建立了軸索型GBS模型。6.其他藥物：有報(bào)道認(rèn)為免疫抑制藥物及抗腫瘤藥物也可能誘發(fā)GBS,特別是腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和阿糖孢苷。7.自身免疫性疾�。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)病人可能會(huì)發(fā)生周圍神經(jīng)病,甚至以周圍神經(jīng)病為首發(fā)表現(xiàn),但是這種周圍神經(jīng)病是GBS或者是SLE相關(guān)的周圍神經(jīng)病很難鑒別。8.免疫抑制：免疫抑制狀態(tài)可能也與GBS的發(fā)病有關(guān),可見(jiàn)霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓移植、器官移植后GBS文獻(xiàn)報(bào)道。懷孕也可能與GBS的發(fā)生有關(guān)。9.病因未明：除了上述原因,仍有部分患者找不到明顯的致病因素�？赡艿脑蛴星膀�(qū)隱性/無(wú)癥狀性感染,如約半數(shù)空腸彎曲菌感染患者無(wú)腹瀉癥狀。在臨床工作中,我們觀察到除感染之外,部分手術(shù)、外傷患者在應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂后出現(xiàn)急性肢體癱瘓,這些患者符合GBS診斷。為此,我們做了GBS危險(xiǎn)因素的回顧性分析研究。研究目的感染被認(rèn)為是GBS發(fā)病的最常見(jiàn)誘發(fā)因素。手術(shù)、外傷可能為GBS的誘發(fā)因素。我們回顧性分析了近4年在山東省千佛山醫(yī)院住院的GBS患者,研究以下問(wèn)題：1.GBS常見(jiàn)的發(fā)病危險(xiǎn)因素有那些。2.比較國(guó)內(nèi)外GBS發(fā)病的危險(xiǎn)因素。3.分析手術(shù)/外傷組GBS臨床特征,并與非手術(shù)/外傷組進(jìn)行比較。研究方法1.病例收集：通過(guò)山東省千佛山醫(yī)院病案室電子檢索系統(tǒng),輸入“吉蘭巴雷綜合征”、“格林巴利綜合征”、@Miller-Fisher綜合征”、"Bickerstafff腦干腦炎”檢索詞,檢索所有在2011年6月至2015年5月期間住院的年齡≥16歲GBS患者,復(fù)習(xí)患者病史、各項(xiàng)化驗(yàn)檢查等,將所有符合中國(guó)吉蘭巴雷綜合征診治指南(2010)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者納入此項(xiàng)研究。收集所有符合條件患者的危險(xiǎn)因素、病例特點(diǎn)(性別、年齡、危險(xiǎn)因素到出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)間、肌電圖、腦脊液化驗(yàn)、住院天數(shù)等),并按照中國(guó)吉蘭巴雷綜合征診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)(2010)進(jìn)行分型。2.所有病人的資料均保密。該研究得到山東省千佛山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批準(zhǔn)號(hào)：2015倫審字(006)號(hào)。3.統(tǒng)計(jì)方法：計(jì)算GBS患者的平均發(fā)病年齡、男女性別比例、從危險(xiǎn)因素到出現(xiàn)臨床癥狀的平均時(shí)間；計(jì)算發(fā)病前感染、手術(shù)、疫苗占研究人群的比例,所得結(jié)果與Sipila的研究相比較；計(jì)算非手術(shù)/外傷GBS的臨床分型比例、氣管插管比例、平均住院天數(shù),并分別與手術(shù)/外傷后GBS進(jìn)行比較。Person卡方檢驗(yàn)用于分類資料的比較,t檢驗(yàn)用于定量資料的比較。分析軟件為SPSS 19.0；P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果共有36例GBS患者被納入本研究,平均年齡50.7歲,男女性別比例為28：8。26例患者行腰椎穿刺術(shù),其中21例存在腦脊液蛋白細(xì)胞分離。感染后GBS患者為17例(單純呼吸道感染者7例,單純消化道感染者6例,其余4例為手術(shù)/外傷合并感染)；9例發(fā)病前有手術(shù)/外傷史(其中8例應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂,4例合并感染,2例合并腫瘤)；14例未找到患病誘發(fā)因素。9例手術(shù)/外傷后GBS患者中,4例為神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)手術(shù),2例為顱腦外傷。疫苗接種后GBS患者為0例。未見(jiàn)因急性腦梗死、帕金森病、周圍神經(jīng)病應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂后出現(xiàn)GBS病人。我們研究人群的GBS發(fā)病平均年齡、男女性別比、疫苗后患者比例與Sipila的研究比較無(wú)明顯差異(P0.05),感染后GBS患者比例(47.2%)低于Sipila的研究(71.0%)(P0.05),手術(shù)后GBS比例(19.4%)、未發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素患者的比例(38.9%)高于Sipila的研究結(jié)果(P0.05)。32例GBS患者行電生理檢查,根據(jù)其臨床表現(xiàn)及電生理檢查結(jié)果進(jìn)行分型,AIDP最常見(jiàn)(17例),4例AMAN,5例AMSAN,2例MFS,4例無(wú)法分類。27例非手術(shù)/外傷GBS病人,有4例未行肌電圖檢查,4例無(wú)法分類,14例為脫髓鞘型,3例為軸索型,2例為MFS。9例手術(shù)/外傷后GBS患者,3例為脫髓鞘型,6例為軸索型。手術(shù)/外傷后GBS病人中軸索型的比例(66.7%)明顯高于非手術(shù)/外傷GBS比例(15.3%)(P＝0.013)。所有病人的平均住院天數(shù)為19.8天,手術(shù)/外傷后GBS病人住院天數(shù)(33.7天)高于非手術(shù)/外傷GBS病人住院天數(shù)(15.1天)(P0.05)。結(jié)論1.感染為GBS發(fā)病最常見(jiàn)的原因,主要的感染部位為呼吸道感染和消化道感染。2.我們的研究人群中手術(shù)、外傷患者同時(shí)應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂或合并感染為GBS的常見(jiàn)誘發(fā)因素。8/9(88.9%)手術(shù)/外傷后GBS患者發(fā)病前應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂,4/9(44.5%)合并感染。手術(shù)、外傷、神經(jīng)節(jié)苷脂與感染在GBS的發(fā)病中發(fā)揮著協(xié)同作用。手術(shù)后GBS患者比例明顯高于既往研究。3.手術(shù)/外傷相關(guān)的GBS患者中的軸索型比例(66.7%)和住院時(shí)間(33.7天)高于非手術(shù)/外傷GBS病人中軸索型比例(15.8%)和住院時(shí)間(15.1天)。意義GBS是一種臨床較為常見(jiàn)的嚴(yán)重疾病。感染為該病的最常見(jiàn)的促發(fā)因素。此外,我們的研究表明,手術(shù)/外傷患者聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂為GBS的誘發(fā)因素,雖然該類患者臨床上很少見(jiàn),我們?nèi)越ㄗh無(wú)特殊情況下手術(shù)/外傷患者慎用神經(jīng)節(jié)苷脂。許多手術(shù)/外外傷病人存在應(yīng)激和免疫異常,導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降,感染較為常見(jiàn)。做好圍手術(shù)期管理,減少感染的發(fā)生,可能對(duì)減少手術(shù)/外傷后GBS的發(fā)生有一定的意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R745.43

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本文編號(hào)：1681177