本文選題：組胺　切入點(diǎn)：神經(jīng)病理性疼痛　出處：《浙江大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：第一部分 中樞組胺通過早期抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞激活減輕PSL誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛眾所周知,組胺參與調(diào)節(jié)機(jī)體痛覺的感知過程。但是,組胺對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的作用還缺乏系統(tǒng)的研究。本課題研究了組胺,以及組胺H3受體拮抗劑對(duì)坐骨神經(jīng)部分性結(jié)扎(Partial sciatic nerve ligation, PSL)誘導(dǎo)的二型復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(Complex regional pain syndrome-2, CRPS-2)中神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic pain, NP)的作用。我們采用腹腔內(nèi)注射組胺的前體物質(zhì)組氨酸提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的組胺含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn),PSL手術(shù)后立即腹腔內(nèi)注射組氨酸,一天給予一次,連續(xù)3天,7天或者14天,都可以有效地抑制大鼠同側(cè)后爪因PSL引起的機(jī)械痛覺超敏和熱痛覺過敏。如果造模后沒有立即給藥,而在術(shù)后2-3天,4-7天或者8-14天連續(xù)給藥,組胺酸對(duì)大鼠的機(jī)械痛過敏和熱痛超敏都沒有影響。形態(tài)學(xué)和免疫印跡結(jié)果發(fā)現(xiàn),術(shù)后立即給予組氨酸可以抑制大鼠腰部脊髓背角因PSL手術(shù)誘導(dǎo)發(fā)生的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和白介素1β(IL-1β)表達(dá)的上升,這與行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。鞘內(nèi)注射10 ng IL-1β可以完全拮抗組氨酸的鎮(zhèn)痛作用,而在IL-1受體基因敲除(IL-1R-/-)小鼠,組氨酸既不能抑制異常疼痛,也不能抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。為了研究組氨酸的鎮(zhèn)痛作用是否是通過轉(zhuǎn)化成組胺后實(shí)現(xiàn)的,我們首先測(cè)量了組氨酸腹腔內(nèi)注射7天后脊髓組胺的含量變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)組氨酸100mg/kg可以顯著上調(diào)腰髓和延髓的組胺水平。其次,在組氨酸脫羧酶基因敲除(HDC-/-)小鼠以及用HDC抑制劑α-FMH處理的小鼠,組氨酸的鎮(zhèn)痛作用消失,同時(shí)組氨酸對(duì)脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活的抑制作用在HDC-/-小鼠上也消失了。不僅如此,單獨(dú)鞘內(nèi)注射組胺(100,200ng/rat)也可以抑制大鼠同側(cè)后爪熱痛覺過敏。這些結(jié)果都提示,組氨酸是通過轉(zhuǎn)化為組胺發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。為了進(jìn)一步探討介導(dǎo)組胺的作用機(jī)制,我們觀察了H1,H2受體拮抗劑對(duì)組氨酸鎮(zhèn)痛作用的影響。H1受體拮抗劑mepyramine (200 ng/rat, i.t.)可以完全阻斷組氨酸的鎮(zhèn)痛以及對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活的抑制作用,H2受體拮抗劑cimetidine (200,500 ng/rat, i.t.)卻沒有作用。我們的結(jié)果提示,中樞組胺具有抑制PSL誘導(dǎo)的CRPS-2中神經(jīng)病理性疼痛的作用,這種作用與其通過組胺H1受體抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及IL-1β的生成有關(guān)。第二部分 組胺H3受體拮抗劑通過上調(diào)藍(lán)斑神經(jīng)元興奮性突觸傳遞功能抑制PSL誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛第一部分的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明中樞組胺對(duì)神經(jīng)損傷引起的CRPS-2的神經(jīng)病理性疼痛具有抑制作用。然而,一方面外源性組胺本身非常不穩(wěn)定,又不能夠透過血腦屏障,而且直接中樞給藥的方式在臨床上也很難實(shí)現(xiàn)。另一方面,外源性組胺激活H1、H2受體還與外周炎癥反應(yīng)和胃酸分泌等各項(xiàng)生理學(xué)功能密切相關(guān)。另外,從第一部分的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也可以看到,組氨酸的鎮(zhèn)痛作用具有早期時(shí)程依賴性,用藥“時(shí)間窗”較窄。這都限制了組胺作為藥物在臨床上的應(yīng)用。因此,有必要尋找相應(yīng)的組胺能神經(jīng)的藥物。目前,組胺H3受體拮抗劑成為研究和開發(fā)組胺相關(guān)藥物的熱點(diǎn),因?yàn)樗饶茉黾由窠?jīng)元合成,又能增加組胺的釋放。首先,我們?cè)赑SL手術(shù)小鼠上給予不同劑量的H3受體拮抗劑thioperamide (5 μg,15μg,30μg/mice, i.c.v.),連續(xù)給藥7天,觀察thioperamide的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),thioperamide可以劑量依賴地抑制小鼠雙側(cè)后爪機(jī)械痛覺超敏和同側(cè)后爪熱痛覺過敏。Thioperamide (30 μg/mice, i.c.v.)還可以抑制對(duì)側(cè)后爪的熱痛覺過敏。Thioperamide的鎮(zhèn)痛作用可以被H3受體特異性激動(dòng)劑immepip逆轉(zhuǎn),而單獨(dú)使用immepip對(duì)小鼠后爪異常疼痛沒有影響。為了證明thioperamide的作用與拮抗H3受體有關(guān),我們觀察了另一種H3受體拮抗劑clobenpropit的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)7天給予clobenpropit (30 μg/mice, i.c.v.)也可以抑制小鼠雙側(cè)后爪機(jī)械痛覺超敏和熱痛覺過敏。在PSL手術(shù)后7-14天給予thioperamide (30 μg/mice, i.c.v.)仍然可以抑制小鼠雙側(cè)后爪機(jī)械痛覺超敏和熱痛覺過敏。Thioperamide (30 μig/mice,i.c.v.)術(shù)后第7天單次給藥,在給藥后20 min,可以抑制小鼠對(duì)側(cè)后爪的熱痛覺過敏,而給藥后40 min,可以抑制小鼠雙側(cè)后爪的機(jī)械痛覺超敏和熱痛覺過敏。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),H3受體基因敲除(H3R-/-)可以抑制PSL手術(shù)誘導(dǎo)產(chǎn)生的異常痛覺反應(yīng),而在H3R-/-小鼠身上觀察不到thioperamide的鎮(zhèn)痛作用。出乎意料的結(jié)果是,thioperamide的鎮(zhèn)痛作用不能被HDC的抑制劑α-FMH、H1受體拮抗劑mepyramine和H2受體拮抗劑cimetidine所逆轉(zhuǎn),而在HDC-/-小鼠,thioperamide仍然具有鎮(zhèn)痛作用。這些結(jié)果提示thioperamide的鎮(zhèn)痛作用可能不依賴腦內(nèi)的組胺的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道,thioperamide對(duì)腦內(nèi)去甲腎上腺素系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用,因此我們?cè)陔x體腦片上觀察了PSL后藍(lán)斑神經(jīng)元放電的變化及thioperamide的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),PSL手術(shù)后,藍(lán)斑神經(jīng)元自發(fā)動(dòng)作電位頻率下降,thioperamide(10μM)對(duì)自發(fā)動(dòng)作電位頻率影響不大,但是可以顯著增加PSL手術(shù)后藍(lán)斑神經(jīng)元的興奮性突觸后電位(sEPSC)的頻率,對(duì)其幅度影響不大。以上結(jié)果提示,H3受體拮抗劑能抑制PSL手術(shù)誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛,其機(jī)制可能與增加藍(lán)斑神經(jīng)元興奮性突觸傳遞功能有關(guān)。
[Abstract]:In order to study the effect of histamine and histamine H3 receptor antagonist on neuropathic pain in rats , it was found that histamine and histamine H3 receptor antagonist could significantly increase the histamine content in the central nervous system . Thioperamide ( 30 渭g / mice , i.c . v . ) has been used to study the effect of histamine H3 receptor antagonist clobenpropit . The analgesic effect of thioperamide can not be reversed by the inhibitor 偽 - FMH , H1 receptor antagonist metramine and H2 receptor antagonist of HDC . The results suggest that thioperamide has an analgesic effect on intracerebroventricular noradrenaline system .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R741

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本文編號(hào)：1680505