本文選題：NLRP3炎癥小體　切入點(diǎn)：帕金森病　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元變性缺失和神經(jīng)元內(nèi)路易小體(Lewy body)沉積為特征的第二大神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative Diseases),我國65歲以上人群中PD的發(fā)病率約為2%。臨床表現(xiàn)主要以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙為主,嚴(yán)重危害中老年患者的生活質(zhì)量。左旋多巴(L-DOPA)被廣泛認(rèn)為是治療PD最為有效的藥物,但是長期大劑量使用L-DOPA治療PD后,約有75%PD患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(如開關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥、劑末現(xiàn)象),嚴(yán)重影響PD患者日常生活。目前PD藥物治療主要以改善PD臨床癥狀為主,并不能阻止PD疾病進(jìn)展,而具有神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)修復(fù)的PD治療藥物仍然沒有被證實(shí)。PD病理改變以腦內(nèi)a-突觸核蛋白(a-synuclein)聚集導(dǎo)致中腦黑質(zhì)致密部(SNc)區(qū)DA能神經(jīng)元緩慢、進(jìn)行性變性丟失。目前研究認(rèn)為DA能神經(jīng)元變性壞死的病理機(jī)制可能與中腦SNc區(qū)持續(xù)存在的神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、氧化性應(yīng)激、蛋白質(zhì)聚集和錯(cuò)誤折疊、興奮性毒性等機(jī)制交叉互聯(lián)有關(guān)。然而PD確切的病理機(jī)制仍不清楚,已成為制約PD治療學(xué)發(fā)展的瓶頸。因此,加強(qiáng)PD的病因?qū)W研究,進(jìn)一步揭示PD發(fā)生發(fā)展的病理分子機(jī)制,將為PD的神經(jīng)保護(hù)治療提供新方向和新策略。近年來研究認(rèn)為神經(jīng)炎癥在PD中持續(xù)存在,參與PD的發(fā)生發(fā)展,最終誘發(fā)DA能神經(jīng)元變性壞死。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)可使PD患病風(fēng)險(xiǎn)增高,研究認(rèn)為這可能與T2D誘發(fā)的外周代謝性炎癥有關(guān),但其病理機(jī)制尚不明確。外周代謝性炎癥及神經(jīng)炎癥均涉及經(jīng)典的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路(如NF-κB通路)的激活及相關(guān)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)。因此,外周代謝性炎癥反應(yīng)是否通過介導(dǎo)中樞神經(jīng)炎癥導(dǎo)致PD的發(fā)生發(fā)展還需進(jìn)一步研究證實(shí)。NLRP3 (NOD-like receptor pyrin domain containing three,NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3)炎癥小體是NOD樣受體(NLR)激活后形成的巨大蛋白復(fù)合體,也是近年來研究最多最好的炎癥小體。NLRP3炎癥小體作為活化半胱天冬酶-1(caspase-1)的重要復(fù)合蛋白平臺(tái),調(diào)控白介素(Interleukin,IL)-1β(IL-1β)、白介素-18(IL-18)等上游促炎細(xì)胞因子的成熟和分泌,進(jìn)一步介導(dǎo)下游炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-1β作為不可或缺的上游炎性因子,能介導(dǎo)多種炎性因子表達(dá)上調(diào),誘發(fā)炎癥反應(yīng)。IL-1β的激活受雙信號(hào)通路控制,一方面核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號(hào)通路激活釋放無活性的IL-1β前體(pro-IL-1β),另一方面NLRP3炎癥小體分子平臺(tái)促使caspase-1成熟,剪切pro-IL-1β激活I(lǐng)L-1β,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。研究報(bào)道NLRP3炎癥小體激活后介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能參與PD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展,但是NLRP3炎癥小體是否參與PD神經(jīng)炎癥病理損傷機(jī)制尚未見確切報(bào)道。本文第一部分工作,應(yīng)用LPS+ATP雙信號(hào)誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞建立外周炎癥損傷細(xì)胞模型,并用激活的RAW264.7巨噬細(xì)胞上清液進(jìn)一步誘導(dǎo)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞建立中樞神經(jīng)炎癥細(xì)胞模型。通過離體實(shí)驗(yàn)研究z-YVAD對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)具有抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)z-YVAD通過抑制NLRP3炎癥小體表達(dá)水平,可以有效減少LPS所致的炎癥反應(yīng),表明caspase-1和NLRP3炎癥小體可能參與PD神經(jīng)炎癥及外周炎癥損傷機(jī)制,并有可能成為保護(hù)DA能神經(jīng)元、治療PD的重要靶點(diǎn)�；诘谝徊糠止ぷ靼l(fā)現(xiàn)NLRP3-caspase-1炎癥小體參與巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),本文第二部分工作采用外周注射MPTP制備亞急性PD小鼠模型,同時(shí)外周給予GM1治療。觀察GM1對(duì)PD神經(jīng)損傷的保護(hù)作用及其與NF-κB信號(hào)通路和NLRP3-caspase-1炎癥小體的相關(guān)性。結(jié)果表明GM1能夠改善MPTP誘導(dǎo)PD小鼠模型行為學(xué)功能,減少中腦SNc區(qū)DA能神經(jīng)元的死亡數(shù)量,抑制中腦SNc區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,減輕NLRP3-caspase-1炎癥小體表達(dá)上調(diào)。結(jié)果表明GM1能夠通過抑制NLRP3炎癥小體減輕中腦SNc區(qū)DA能神經(jīng)元變性壞死。該發(fā)現(xiàn)不僅為GM1對(duì)PD神經(jīng)保護(hù)作用提供直接證據(jù),而且表明GM1對(duì)PD的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制涉及抑制NLRP3炎癥小體,為PD研發(fā)神經(jīng)保護(hù)藥物提供新方向和新策略。本文工作研究結(jié)果不僅對(duì)神經(jīng)炎癥參與PD病程的發(fā)生發(fā)展提供直接的支持證據(jù),同時(shí)也為外周炎癥參與PD的發(fā)生發(fā)展奠定了一定的研究基礎(chǔ)。結(jié)果表明caspase-1及NLRP3炎癥小體參與PD神經(jīng)炎癥及全身炎癥損傷機(jī)制,因此多靶點(diǎn)抗炎治療有可能成為保護(hù)DA能神經(jīng)元、治療PD的新的思路和新的策略。第一部分Caspase-1在RAW264.7巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞活化中的作用_及其機(jī)制目的：研究caspase-1及NLRP3炎癥小體在RAW264.7巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞活化過程中的作用及其機(jī)制。方法：應(yīng)用LPS+ATP誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞建立外周炎癥損傷細(xì)胞模型,并用激活的RAW264.7巨噬細(xì)胞上清液進(jìn)一步誘導(dǎo)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞建立中樞神經(jīng)炎癥細(xì)胞模型,研究caspase-1抑制劑(z-YVAD)對(duì)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)作用及其機(jī)制。ELISA法檢測(cè)RAW264.7巨噬細(xì)胞及BV2小膠質(zhì)細(xì)胞上清液中相關(guān)炎癥因子(IL-1p、IL-6、TNF-a)的表達(dá)水平；Western blotting分析檢測(cè)NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白及NLRP3炎癥小體的表達(dá)水平；應(yīng)用共聚焦顯微鏡觀察p65核轉(zhuǎn)位情況。結(jié)果：1、LPS+ATP刺激RAW264.7巨噬細(xì)胞,ELISA法檢測(cè)其上清液中相關(guān)炎癥因子(IL-1β、IL-6、TNF-a)的表達(dá)上調(diào)；Western blotting分析發(fā)現(xiàn)NF-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白及NLRP3炎癥小體表達(dá)明顯升高。Caspase-1抑制劑可有效抑制上述炎癥因子及相關(guān)蛋白的表達(dá),表明caspase-1抑制劑可顯著抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。(*p0.05,**p0.01 and ***p0.001)2、由激活的RAW264.7巨噬細(xì)胞上清液誘導(dǎo)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞活化,ELISA法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其上清液中相關(guān)炎癥因子(IL-1p、IL-6.TNF-a)的表達(dá)上調(diào)；Western blotting分析發(fā)習(xí)NF-KB信號(hào)通路相關(guān)蛋白及NLRP3炎癥小體表達(dá)也明顯升高；共聚焦顯微鏡觀察到p65入核。Caspase-1抑制劑通過對(duì)LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞的抑制作用,可進(jìn)一步顯著抑制BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥因子及相關(guān)蛋白的表達(dá)。表明經(jīng)z-YVAD預(yù)處理后,LPS+ATP誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)對(duì)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的活化作用明顯減輕。(*p0.05,**p0.01 and ***p0.001)結(jié)論：1、抑制caspase-1能夠減輕LPS+ATP誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)對(duì)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的激活作用。2、Caspase-1抑制劑通過抑制NLRP3炎癥小體表達(dá)水平,可以有效減少LPS所致的炎癥反應(yīng)�！狽LRP3炎癥小體可能參與PD神經(jīng)炎癥損傷機(jī)制,并有可能成為保護(hù)DA能神經(jīng)元、治療PD的重要靶點(diǎn),本研究為PD的病因治療學(xué)提供新策略和新方向。第二部分GM1對(duì)MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制目的：觀察GM1對(duì)PD神經(jīng)損傷的保護(hù)作用及其與NF-κB通路和NLRP3-caspase-1炎癥小體的相關(guān)性。方法：5周齡C57BL/6小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(CON)、MPTP組及MPTP+GM1組。實(shí)驗(yàn)第1-3天：MPTP+GM1給予25mg/kg GM1腹腔注射,每天一次,連續(xù)3天,對(duì)照組及MPTP組給予等量生理鹽水。實(shí)驗(yàn)第4-8天：MPTP組及MPTP+GM1組皮下注射25mg/kgMPTP,每天一次,連續(xù)5天；MPTP+GM1組25mg/kg GM1腹腔注射,每天一次,連續(xù)5天,對(duì)照組給予等量生理鹽水。分別評(píng)估各組PD小鼠模型行為學(xué)變化。免疫組織化學(xué)染色觀察中腦黑質(zhì)TH陽性細(xì)胞數(shù)量和小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞活化數(shù)量；Western blotting法檢測(cè)上述腦區(qū)NF-κB信號(hào)通路的激活情況(胞核p65、胞漿p65、P-IKKβ)及NLRP3炎癥小體(NLRP3、caspase-1)的表達(dá)情況。ELISA法檢測(cè)PD小鼠模型外周血清中及中腦SNc區(qū)腦組織中的相關(guān)炎癥因子(IL-1β、IL-6、TNF-a)的表達(dá)水平。結(jié)果：1、相較于MPTP組,GM1+MPTP組PD小鼠模型行為學(xué)功能明顯改善。表明GM1能夠抑制：MPTP誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元損傷作用,改善PD動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)功能。(—0.05,**p0.01)2、與MPTP組相比,GM1+MPTP組PD小鼠模型中腦黑質(zhì)TH細(xì)胞死亡數(shù)量減少,小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化數(shù)量亦明顯減少。表明GM1能夠減少PD動(dòng)物模型中腦黑質(zhì)TH細(xì)胞的死亡以及抑制小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。(**p0.01)3.MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中腦SNc腦組織中存在NF-κB通路的激活,胞核p65、P-IKKβ相關(guān)蛋白均表達(dá)增加；GM1能夠有效抑制上述NF-κB通路相關(guān)蛋白的表達(dá)水平上調(diào)。另外,Western blotting分析發(fā)現(xiàn)GM1能有效減少中腦SNc腦組織中NLRP3炎癥小體(NLRP3、caspase-1)表達(dá)水平。(*p0.05,**p0.01)4、MPTP誘導(dǎo)PD小鼠模型外周血清中及中腦SNc區(qū)腦組織中相關(guān)炎癥因子(IL-1p、IL-6、TNF-a)的表達(dá)上調(diào)。GM1能夠有效抑制上述炎癥因子的表達(dá)。(*p0.05,**p0.01)結(jié)論：1、GM1能夠改善MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型的行為學(xué)及病理學(xué)損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。2、GM1神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制涉及抑制NLRP3-caspase-1炎癥小體,減少神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的DA能神經(jīng)元變性壞死。綜上所述,本文的主要?jiǎng)?chuàng)新之處在于：1、NLRP3-Caspase-1炎癥小體與PD等神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎癥病理機(jī)制密切相關(guān)本文通過離體研究發(fā)現(xiàn)抑制caspase-1可以減輕激活的RAW264.7巨噬細(xì)胞對(duì)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的活化作用,提示caspase-1和NLRP3炎癥小體參與巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),表明caspase-1和NLRP3炎癥小體參與PD等神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)炎癥及全身炎癥病理損傷機(jī)制,進(jìn)一步揭示caspase-1和NLRP3炎癥小體可作為PD等神經(jīng)退行性疾病的全身炎癥多靶點(diǎn)調(diào)控機(jī)制。2、GM1對(duì)MPTP誘導(dǎo)PD小鼠模型的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制涉及抑制NLRP3炎癥小體本文通過在體研究發(fā)現(xiàn)GM1能夠改善MPTP誘導(dǎo)PD小鼠模型運(yùn)動(dòng)功能障礙,減少中腦SNc區(qū)DA能神經(jīng)元的死亡數(shù)量以及中腦SNc區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化數(shù)量,抑制NF-κB通路相關(guān)蛋白和NLRP3-caspase-1炎癥小體的表達(dá)水平上調(diào)以及減輕外周血清中及中腦SNc區(qū)腦組織中相關(guān)炎癥因子(IL-1β、IL-6、TNF-a)的表達(dá)情況。研究表明MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中腦SNc區(qū)存在炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致DA能神經(jīng)元缺失,而GM1能夠通過抑制NLRP3-caspase-1炎癥小體減少DA能神經(jīng)元變性壞死。該發(fā)現(xiàn)不僅為GM1對(duì)PD的神經(jīng)保護(hù)作用提供直接證據(jù),而且表明GM1對(duì)PD的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制涉及抑制NLRP3炎癥小體,為PD研發(fā)神經(jīng)保護(hù)藥物提供新方向和新策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R742.5

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本文編號(hào)：1646741