發(fā)布時間：2017-03-25 21:02

  本文關(guān)鍵詞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞促效應(yīng)T細(xì)胞凋亡在膿毒癥免疫抑制中的作用及機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景和目的： 嚴(yán)重膿毒癥導(dǎo)致的多器官功能障礙仍然是臨床上嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷患者的主要死亡原因,深入理解膿毒癥患者發(fā)病過程中的病理生理機(jī)制是尋找膿毒癥有效治療策略的關(guān)鍵手段。有資料證實,膿毒癥后期免疫功能紊亂是臨床膿毒癥患者死亡的關(guān)鍵誘因之一,其免疫功能障礙包括輔助性T細(xì)胞(Th)1型反應(yīng)向Th2型反應(yīng)“漂移”、巨噬細(xì)胞表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(MHC)及共刺激分子表達(dá)的喪失、淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的大量凋亡等,而淋巴細(xì)胞的過度凋亡在其中占有重要地位。 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells, Treg)是一類具有免疫負(fù)調(diào)控功能的成熟T細(xì)胞亞群,對免疫耐受和免疫平衡的維持發(fā)揮著關(guān)鍵作用,在膿毒癥免疫功能紊亂中的作用也受到了越來越多的關(guān)注。Treg表現(xiàn)為免疫無能性和免疫抑制性兩大特性,主要通過細(xì)胞接觸依賴機(jī)制和細(xì)胞因子分泌的方式發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。膿毒癥發(fā)病的過程中,Treg發(fā)揮著一個關(guān)鍵“調(diào)控點”的作用,通過誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞(Teff)的凋亡、下調(diào)樹突狀細(xì)胞表面共刺激分子表達(dá)、抑制CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞功能、介導(dǎo)Thl向Th2反應(yīng)的漂移等不同的機(jī)制發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。 Treg誘導(dǎo)Teff凋亡的機(jī)制研究已有多篇報道,可能包括抑制CD4+CD25-Teff細(xì)胞白細(xì)胞介素(IL)-2mRNA的表達(dá)、競爭性消耗IL-2(細(xì)胞因子剝奪的方式)以誘導(dǎo)CD4+CD25-Teff的凋亡、通過Fas配體(FasL)/Fas途徑誘導(dǎo)CD4+CD25-Teff細(xì)胞凋亡、經(jīng)由顆粒酶依賴機(jī)制促進(jìn)CD4+CD25-Teff的凋亡等,但其確切分子調(diào)控機(jī)制并不清楚,尚待進(jìn)一步探討。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor, TGFβ1)是Treg分泌的一種多功能免疫效應(yīng)因子,包括可溶性及膜結(jié)合型(TGFβ1m+)。有資料證實,Treg能夠通過TGFβ1m+以接觸依賴的方式抑制CD4+CD25-Teff增殖,我們推測,TGFβ1m+可能參與了Treg介導(dǎo)Teff凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。 TGFβ1的信號主要通過其下游的Smad分子傳遞,在TGFP信號通路中,活化的TGFβ1首先結(jié)合Ⅱ型TGFβ受體(TβRⅡ),隨后與Ⅰ型TGFβ受體(TβRI)二聚體形成活化的信號復(fù)合物,TβRⅡ激酶區(qū)引起TPRI-GS結(jié)構(gòu)域磷酸化并活化�；罨腡βRI與胞漿內(nèi)以同源寡聚體存在的Smad2/3分子短暫結(jié)合,使Smad2/3分子C端的SSxS基序中兩個絲氨酸殘基磷酸化而激活,并與Smad4結(jié)合形成異源六聚體進(jìn)入胞核,作為轉(zhuǎn)錄因子單獨(dú)或與其他DNA結(jié)合蛋白共同激活特定靶基因的轉(zhuǎn)錄。 Bcl-2家族蛋白是一組與線蟲抗凋亡基因CED-9同源的蛋白質(zhì),對T淋巴細(xì)胞的凋亡具有精細(xì)調(diào)控作用。Bcl-2家族分為促凋亡成員(Bax、Bak、Bim、Bmf、 Bad、Bid)和抗凋亡成員(Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1、Bfl-1/Al)。正常情況下,促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白結(jié)合處于失活狀態(tài),在凋亡信號的刺激下,作為凋亡感受器的Bim蛋白感受到凋亡信號的刺激后釋放作為凋亡執(zhí)行者的Bax、Bak蛋白,Bax、Bak蛋白則結(jié)合到線粒體外膜上,促進(jìn)線粒體外膜通透性增高,即線粒體外膜上的巨型通道開放,導(dǎo)致線粒體外膜的透化作用(MOMP)、膜兩面的離子分布失衡,膜電位下降、細(xì)胞色素C釋放、胱天蛋白酶(caspase)9激活,造成細(xì)胞凋亡。 Caspase家族成員是一組與凋亡密切相關(guān)的蛋白酶,在凋亡的調(diào)節(jié)中起著核心作用。caspase的活化包括外源性途徑和內(nèi)源性途徑,外源性途徑由死亡受體信號(TNF-受體家族)始動,通過形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物(DISC)介導(dǎo)caspase8的激活；內(nèi)源性途徑由應(yīng)激信號(如TGFβ)始動,受到Bcl-2家族的促凋亡和抗凋亡蛋白的調(diào)節(jié),通過細(xì)胞色素C的釋放激活caspase9。最終活化的caspase8、 caspase9都通過激活下游的caspase3介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。 鑒于此,我們擬觀察膿毒癥狀態(tài)下小鼠脾臟Treg的表型及比例的變化以及CD4+CD25-Teff中凋亡信號通路的活化情況,初步探討Treg通過TGFβ1m+促進(jìn)CD4+CD25-Teff的凋亡的分子機(jī)制,旨在從新的角度探尋調(diào)控膿毒癥中Teff過度凋亡的新靶點。 實驗方法： 1.模型制備及實驗分組：應(yīng)用SPF級健康雄性BALB/c小鼠復(fù)制盲腸結(jié)扎穿孔(CLP)造成膿毒癥模型。小鼠隨機(jī)分為正常對照組、假傷組(sham組)、CLP組、CLP+PC61組、CLP+HRPN組,其中PC61為Treg的特異性抑制劑,HRPN為PC61的同型對照蛋白IgG。上述各組中每組動物各20只,CLP+PC61組、CLP+HRPN組先于CLP術(shù)前5天腹腔注射PC61及HRPN后再建立膿毒癥小鼠模型。Sham組只游離盲腸,不行盲腸結(jié)扎和穿孔術(shù)。 2.各組小鼠CLP術(shù)后24h眼球取血,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測外周血中細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-10、干擾素(IFN)-γ、TGFβ含量變化。 3.采用免疫磁珠法分離純化小鼠脾臟CD4+CD25+Treg細(xì)胞及CD4+CD25-Teff細(xì)胞,流式細(xì)胞術(shù)檢測各組小鼠CD4+CD25+Treg細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)、叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子p3(Foxp3)、TGFβ1m+的表達(dá)以及CD25比例的變化,聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測Treg中TGFβ1mRNA的變化；流式細(xì)胞術(shù)檢測各組小鼠CD4+CD25-T的凋亡率,并通過統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行Treg TGFβ1m+表達(dá)率和Teff細(xì)胞凋亡率的相關(guān)性分析。 4.采用Western blot檢測各組小鼠CD4+CD25-T內(nèi)Smad2/Smad3、磷酸化(P)-Smad2/P-Smad3以及Bcl-2家族蛋白Bcl-2/Bim的表達(dá)；流式細(xì)胞術(shù)檢測各組小鼠CD4+CD25-T內(nèi)線粒體膜電位改變情況；共聚焦顯微鏡檢測細(xì)胞色素C的變化；化學(xué)比色法檢測各組小鼠CD4+CD25-Teff內(nèi)caspase3、caspase8、caspase9的活化情況。 5.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料用x±s表示,組間均數(shù)比較采用單因素方差分析,P0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 主要結(jié)果： 1.術(shù)后CLP組小鼠出現(xiàn)一系列符合膿毒癥癥狀的表現(xiàn),死亡均發(fā)生在術(shù)后12h之后,72h死亡率50%,初步建立了穩(wěn)定的膿毒癥小鼠模型；造模后24h呈現(xiàn)細(xì)胞免疫功能障礙改變。 2.術(shù)后24h CLP組小鼠外周血中促炎細(xì)胞因子包括IL-2、IFN-γ水平均較正常對照組和sham組顯著升高(P0.01)。CLP+PC61組IL-2、IFN-γ水平升高更加明顯,與CLP組比較存在明顯差異(P0.01)�？寡准�(xì)胞因子IL-4、IL-10、TGFβ在CLP組與正常對照組和sham組比較,僅IL-4水平呈明顯升高(P0.01),而IL-10、TGFβ升高不明顯。CLP+PC61組IL-4、IL-10、TGFβ水平較CLP組呈現(xiàn)不同程度的下降(P0.05或P0.01)。 3.小鼠脾臟單個核細(xì)胞經(jīng)過MACS兩次分選后,經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測CD4+CD25+Treg純度可達(dá)到95%,CD4+CD25-Teff純度可達(dá)90%,所獲得的Treg和Teff細(xì)胞經(jīng)臺盼藍(lán)檢測活性均達(dá)95%以上。 4. Treg的特異性表型Foxp3及CTLA-4的表達(dá)在正常對照組和sham組均無明顯差異,而在CLP組則明顯升高(P0.05或P0.01)。CLP+PC61組Foxp3及CTLA-4表達(dá)恢復(fù)至正常對照組水平,與CLP組存在明顯差異(P0.05或P0.01)。TGFβ1m+水平在CLP組亦明顯升高,而PC61處理組則顯著下降,甚至低于正常對照組和sham組(P0.05)。CD25在CD4+T細(xì)胞中的比例變化趨勢與TGFβ1m+變化一致,在CLP+PC61低于正常對照組和sham組(P0.05)。 5.正常對照組和sham組TGFβ1mRNA表達(dá)量無統(tǒng)計學(xué)差異,CLP組與正常對照組和sham組比較其表達(dá)量明顯增強(qiáng)(P0.01),而CLP+PC61組TGFβ1mRNA表達(dá)量顯著低于正常對照組、sham組和CLP組(P0.01)。 6.各組Teff的凋亡率在CLP組最高,達(dá)23.98%,CLP+HRPN組凋亡率為21.74%,與CLP組無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。而CLP+PC61組Teff凋亡率與正常對照組和sham組無統(tǒng)計學(xué)差異,但明顯低于CLP組(P0.01)。通過統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn),Treg細(xì)胞TGFβ1m+表達(dá)率與Teff細(xì)胞凋亡率呈顯著正相關(guān)(Pearson相關(guān)系數(shù)r=0.791,P=0.000)。 7.各組CD4+CD25-Teff內(nèi)Smad2/Smad3表達(dá)均無明顯差異,CLP組P-smad2/P-Smad3表達(dá)量明顯高于正常對照組和sham組(P0.01),CLP+PC61組P-smad2/P-Smad3表達(dá)與正常對照組和sham組無明顯差異,但顯著低于CLP組(P0.01)。CLP組CD4+CD25-Teff內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)與正常對照組和sham組比較明顯降低(P0.01),促凋亡蛋白Bim的表達(dá)則顯著升高(P0.01)。而CLP+PC61組的抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)與正常對照組和sham組比較亦明顯降低(P0.01),但顯著高于CLP組(P0.01)；CLP+PC61組促凋亡蛋白Bim的表達(dá)與正常對照組和sham組比較明顯升高(P0.01),但仍然明顯低于CLP組(P0.01)。與正常對照組和sham組比較,CLP組CD4+CD25-Teff內(nèi)線粒體膜電位顯著下降(P0.01),PC61干預(yù)組與正常對照組、sham組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異,但明顯高于CLP組(P0.01)。細(xì)胞色素C的變化趨勢與線粒體膜電位相反,CLP組細(xì)胞色素C水平明顯高于正常對照組、sham組(P0.01),而CLP+PC61組細(xì)胞色素C水平與對照組、sham組比較無顯著差異,但明顯低于CLP組。 8.CLP組CD4+CD25-Teff中caspase3、caspase8、caspase9活性較正常對照組和sham組均明顯升高(P0.01),而給予PC61處理組CD4+CD25-Teff內(nèi)caspase3、caspase9活性與正常對照組和sham組比較無統(tǒng)計學(xué)差異,但顯著低于CLP組(P0.01)；雖然caspase8活性明顯高于正常對照組和sham組,但仍低于CLP組(P0.01)。 主要結(jié)論： 1.應(yīng)用CLP方法建立的膿毒癥小鼠模型穩(wěn)定、可靠,能夠滿足標(biāo)準(zhǔn)化動物模型的要求,為進(jìn)一步實驗研究奠定了良好基礎(chǔ)。 2.采用免疫磁珠法分離獲取小鼠脾臟Treg細(xì)胞,所得細(xì)胞純度高,細(xì)胞活力好,完全可以滿足進(jìn)一步實驗的要求。 3.膿毒癥小鼠脾臟Treg免疫抑制活性增強(qiáng),促進(jìn)CD4+CD25-Teff發(fā)生凋亡,該作用可能為TGFβ1m+所介導(dǎo)。推測其大致過程為Treg上的TGFβ1m+通過與Teff上表達(dá)的TGFβ受體結(jié)合,激活下游的Smad2/Smad3信號分子,Smad2/Smad3轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)Bcl-2家族基因的表達(dá),通過增加促凋亡Bim蛋白的表達(dá),降低抗凋亡的Bcl-2蛋白的表達(dá),促進(jìn)作為凋亡執(zhí)行者的Bax、Bak蛋白與線粒體外膜結(jié)合,導(dǎo)致線粒體外膜通透性升高、膜電位降低,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放,細(xì)胞色素C通過與Apaf-1的結(jié)合激活caspase9,活化的caspase9再通過激活caspase3最終導(dǎo)致了Teff的凋亡。
【關(guān)鍵詞】：膿毒癥 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 效應(yīng)性T細(xì)胞 凋亡 膜結(jié)合轉(zhuǎn)化生長因子β1
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R459.7
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-19
• 前言19-22
• 第一章 小鼠膿毒癥模型的建立22-27
• 1.1 材料與方法22-24
• 1.2 結(jié)果24
• 1.3 討論24-26
• 1.4 小結(jié)26-27
• 第二章 拮抗Treg活性對Teff凋亡的影響及其與TGFβ1~(m+)的相關(guān)性27-49
• 2.1 材料與方法27-34
• 2.2 結(jié)果34-45
• 2.3 討論45-48
• 2.4 小結(jié)48-49
• 第三章 Treg促進(jìn)Teff凋亡的分子機(jī)制研究49-67
• 3.1 材料和方法49-51
• 3.2 實驗方法51-55
• 3.3 結(jié)果55-63
• 3.4 討論63-66
• 3.5 小結(jié)66-67
• 全文總結(jié)67-69
• 參考文獻(xiàn)69-73
• 綜述73-86
• 參考文獻(xiàn)81-86
• 攻讀學(xué)位期間成果86-87
• 中英文對照縮略詞表87-88
• 致謝88-89

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本文編號：267750