【摘要】：研究背景創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)為神經(jīng)外科中最為常見(jiàn)的疾病之一,通常是由直接或間接的對(duì)腦的機(jī)械破壞所引起,具有高致殘率和高致死率。近幾年的統(tǒng)計(jì)資料顯示,隨著城市化和工業(yè)化進(jìn)程的不斷加快,腦損傷的發(fā)生率也呈逐年上升趨勢(shì)。盡管現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高使臨床上顱腦損傷的診治和相關(guān)的基礎(chǔ)研究取得了突破性進(jìn)展,但該病造成的患者死亡率和致殘率依然居高不下。因此尋求行而有效的治療TBI的手段極為重要。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BM-MSCs)作為間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)的一種,為一種多能干細(xì)胞,其自身具有極強(qiáng)的自我更新能力和分化潛能。因此BM-MSCs為干細(xì)胞移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的理想種子細(xì)胞。BM-MSCs移植入宿主體內(nèi)后能夠繼續(xù)存活并向神經(jīng)細(xì)胞分化,分化后的神經(jīng)元具有相應(yīng)的生物學(xué)活性,從而能夠替代死亡的神經(jīng)元,同時(shí)BM-MSCs還能夠遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷區(qū)域,并在該處參與損傷修復(fù)過(guò)程,促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)、增強(qiáng)內(nèi)源性細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成、減少病灶區(qū)域等。BM-MSCs移植已被證實(shí)能在包括創(chuàng)傷性腦損傷在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療中發(fā)揮有益作用。除此之外,還可以通過(guò)改造BM-MSCs以過(guò)表達(dá)其中有益于治療的基因以增強(qiáng)BM-MSCs移植的療效。BM-MSCs治療已是TBI細(xì)胞治療的熱點(diǎn)之一,如何使BM-MSCs過(guò)表達(dá)對(duì)治療有益的基因,以增強(qiáng)治療效果更是TBI治療的新興方向,即以BM-MSCs作為有效的基因載體,用某種病毒等轉(zhuǎn)染BM-MSCs,以使BM-MSCs能過(guò)表達(dá)有益治療的基因,然后將轉(zhuǎn)染后的BM-MSCs移植入腦內(nèi)以達(dá)到加強(qiáng)TBI的治療療效。國(guó)內(nèi)外已有學(xué)者把基因治療與干細(xì)胞移植的治療方法用于TBI模型動(dòng)物中,并取得·定的可喜的成效。但口前尚無(wú)通過(guò)改造BM-MSCs過(guò)表達(dá)HIF-1α基因以增強(qiáng)TBI治療效果的相關(guān)研究。大量研究表明,低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)在由缺氧所導(dǎo)致的細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。HIF-1α是一種轉(zhuǎn)錄因子,可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)的轉(zhuǎn)錄過(guò)程,同時(shí)對(duì)血管生成和神經(jīng)再生均具有促進(jìn)作用,同時(shí)有效調(diào)控糖酵解途徑,促進(jìn)紅細(xì)胞生成,提高細(xì)胞的生存能力,最終發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞的促分裂原,能夠具有通過(guò)與酪氨酸激酶受體識(shí)別并結(jié)合,進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和新血管形成的作用。有報(bào)道顯示,VEGF還能夠在體外和體內(nèi)刺激神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖。還有研究發(fā)現(xiàn),將外源性VEGF作用于創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型,能夠顯著增加腦室下區(qū)和周圍皮質(zhì)中增殖細(xì)胞的數(shù)量,同時(shí)還能在創(chuàng)傷性腦損傷后減小病變體積。EPO為生物機(jī)體中的一種與造血相關(guān)的生長(zhǎng)因子,可以在組織細(xì)胞缺氧期間增加氧氣的利用率。有研究證實(shí),EPO在血管生成和神經(jīng)發(fā)生中扮演重要角色。過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn),EPO治療可以有效減少海馬神經(jīng)元的損傷,并以劑量依賴的方式增強(qiáng)創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型中受損皮層和海馬的血管生成和神經(jīng)再生。目前的研究已經(jīng)證實(shí),間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療和功能的保護(hù)具有積極作用。同時(shí),HIF-1α mRNA和蛋白的含量在發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷后也顯著上調(diào),提示HIF-1α對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷后的神經(jīng)具有保護(hù)作用,但MSCs與HIF-1α之間是否存在協(xié)同作用需進(jìn)一步驗(yàn)證。在本實(shí)驗(yàn)中,我們首次選取BM-MSCs,非其他來(lái)源的MSCs,作為治療的干細(xì)胞,通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)染BM-MSCs并使其過(guò)表達(dá)HIF-Iα基因后移植入創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型,旨在探討B(tài)M-MSCs對(duì)TBI模型小鼠的神經(jīng)功能是否有修復(fù)作用以及過(guò)表達(dá)HIF-1α基因能否促進(jìn)上述效應(yīng)。研究目的本實(shí)驗(yàn)通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)染BM-MSCs并使其過(guò)表達(dá)HIF-Iα基因后移植入創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型,探討B(tài)M-MSCs對(duì)TBI模型小鼠的神經(jīng)功能是否有修復(fù)作用以及過(guò)表達(dá)HIF-lα基因能否促進(jìn)上述效應(yīng)。1.探討能否通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)染的方法在BM-MSCs中過(guò)表達(dá)HIF-1α基因;2.探討B(tài)M-MSCs能否作為TBI模型小鼠的種植細(xì)胞;3.探討B(tài)M-MSCs移植入TBI模型小鼠后,TBI模型小鼠在各時(shí)期的行為學(xué)改變、神經(jīng)再生及細(xì)胞增殖情況;4.探討B(tài)M-MSCs移植入TBI模型小鼠后,TBI模型小鼠在各個(gè)時(shí)期腦組織病變體積、腦含水量變化及VEGF、EPO的mRNA和蛋白的表達(dá)情況;5.探討過(guò)表達(dá)HIF-1α的BM-MSCs移植入TBI模型小鼠后,TBI模型小鼠在各時(shí)期的行為學(xué)改變、神經(jīng)再生及細(xì)胞增殖情況;6.探討過(guò)表達(dá)HIF-1α的BM-MSCs移植入TBI模型小鼠后,TBI模型小鼠在各個(gè)時(shí)期腦組織病變體積、腦含水量變化及VEGF、EPO的mRNA和蛋白的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與方法設(shè)計(jì)并構(gòu)建含HIF-1α的腺病毒載體及相應(yīng)對(duì)照載體,分別將之轉(zhuǎn)染293細(xì)胞,收集細(xì)胞培養(yǎng)上清中的腺病毒并轉(zhuǎn)染BM-MSCs,檢測(cè)細(xì)胞中HIF-1α mRNA和蛋白的表達(dá),以證實(shí)HIF-1α過(guò)表達(dá)的BM-MSCs構(gòu)建成功。我們用體重相近的若干只BALB/c小鼠(6-8周齡)作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,采用腦皮質(zhì)撞擊法建立創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型(中度腦損傷),小鼠完全清醒后通過(guò)神經(jīng)功能缺損評(píng)分(Modified neurologicαl severity score,mNSS)(附圖表 1)評(píng)估各組小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)功能;評(píng)分為7-12分為中度腦損傷,并表示建模成功;在模型建立6h后經(jīng)尾靜脈注入HIF-1α過(guò)表達(dá)的BM-MSCs,同時(shí)設(shè)空白對(duì)照組、注射生理鹽水的對(duì)照組、注射BM-MSCs組,在第1、3、7、10、14天時(shí)檢測(cè)小鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分。在TBI建立后第7天時(shí)處死小鼠,檢測(cè)大腦含水量和病變體積。分別采用BrdU和和BrdU/NeuN進(jìn)行免疫熒光染色,檢測(cè)小鼠腦組織中BrdU-L和BrdU/NeuN+細(xì)胞數(shù)量,明確HIF-1α過(guò)表達(dá)的BM-MSCs對(duì)TBI后細(xì)胞增殖和神經(jīng)再生的影響。檢測(cè)各組小鼠腦組織中VEGF、EPO mRNA和蛋白的表達(dá)情況。本研究所有的統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS22.0軟件進(jìn)行。數(shù)據(jù)結(jié)果表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行兩組之間的比較,并使用Tukey檢驗(yàn)的事后對(duì)比的單因素方差分析來(lái)比較多組的參數(shù)。P0.05被認(rèn)為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究結(jié)果1.HIF-1α在BM-MSCs中的過(guò)表達(dá)情況我們把HIF-1α轉(zhuǎn)染入BM-MSCs后,用RT-PCR和蛋白質(zhì)免疫印跡試驗(yàn)分別檢測(cè)各組的HIF-1α mRNA和蛋白表達(dá)的情況,結(jié)果如圖1、2所示。圖1顯示,Ad.HIF-1α組的HIF-1α mRNA明顯高于對(duì)照組和Ad.null組。圖2顯示Ad.HIF-1α組的HIF-1α蛋白的表達(dá)量是最高的,蛋白定量分析進(jìn)一步顯示,Ad.HIF-1α組的HIF-1α蛋白含量是對(duì)照組和Ad.null組的3.5倍左右。這些結(jié)果證實(shí),HIF-1α成功轉(zhuǎn)染到BM-MSCs中,并導(dǎo)致HIF-1α蛋白水平升高。即HIF-1α過(guò)表達(dá)的BM-MSCs構(gòu)建成功。2.TBI小鼠移植治療后神經(jīng)功能及腦損傷的改變TBI模型小鼠體內(nèi)被注射入過(guò)表達(dá)HIF-1α的BM-MSCs,然后通過(guò)mNSS評(píng)分評(píng)估其神經(jīng)功能變化。在移植后的1,3,7,10,14天評(píng)估TBI模型小鼠的mNSS評(píng)分。在四組(空白對(duì)照組、Vehicle、MSC組和HIF-1α MSC組)的對(duì)照中,我們發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)HIF-1α的HIF-1α MSC組的TBI模型小鼠的mNSS評(píng)分改善最明顯,提示神經(jīng)功能的恢復(fù)程度最大,其次是MSC組(如圖3所示),而HIF-1α MSC組與MSC組的mNSS評(píng)分也出現(xiàn)顯著性差異。這些結(jié)果顯示,BM-MSCs可改善TBI模型小鼠的神經(jīng)功能,而過(guò)表達(dá)的HIF-1α可促進(jìn)這一效應(yīng)。各組小鼠處死后取腦,分別測(cè)量腦損傷體積及大腦含水量。在四組中,Vehicle組的病變體積及含水量均為最大,MSC組和HIF-1α MSC組依次下降,并且損傷腦組織體積與損傷腦組織含水量呈同步性(圖4、5)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示:BM-MSCs移植能起到減小腦損傷體積、減輕腦水腫等保護(hù)腦組織的功能,而HIF-1α在BM-MSCs中的過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)BM-MSCs對(duì)TBI誘導(dǎo)的腦損傷的保護(hù)作用。3.TBI小鼠移植治療后神經(jīng)發(fā)生及細(xì)胞增殖的變化TBI主要導(dǎo)致腦細(xì)胞缺失及神經(jīng)壞死。在TBI小鼠移植治療7天后,對(duì)腦組織進(jìn)行染色,來(lái)評(píng)估移植的BM-MSCs對(duì)神經(jīng)元及神經(jīng)細(xì)胞增殖產(chǎn)生的影響。為了分析血管生成,在損傷邊界區(qū)和齒狀回中計(jì)數(shù)BrdU+細(xì)胞。為了分析神經(jīng)再生,我們計(jì)算齒狀回及其子區(qū)域中的BrdU+細(xì)胞和NeuN/BrdU+共標(biāo)記細(xì)胞。陽(yáng)性細(xì)胞的定量顯示,MSC組有更多的陽(yáng)性細(xì)胞,幾乎是Vehicle組中的2倍(如圖6所示)。同時(shí),HIF-1α MSC組與MSC組相比,陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量也存在顯著性差異(如圖7所示)。這些結(jié)果提示BM-MSCs移植能引起損傷區(qū)神經(jīng)元及神經(jīng)細(xì)胞增殖相關(guān)的陽(yáng)性細(xì)胞的增多,而此種效應(yīng)在HIF-1 α MSC組中最為明顯,意味著過(guò)表達(dá)HIF-1α能夠促進(jìn)TBI模型小鼠神經(jīng)元的再生及神經(jīng)細(xì)胞的增殖。4.TBI小鼠移植治療后VEGF、EPO mRNA和蛋白表達(dá)水平的改變部分實(shí)驗(yàn)指出,BM-MSCs通過(guò)促進(jìn)血管生成、改善損傷區(qū)域微循環(huán)而起到促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用,為驗(yàn)證BM-MSCs是否具有促進(jìn)血管生成等作用,我們通過(guò)RT-PCR及蛋白質(zhì)免疫印跡試驗(yàn)檢測(cè)VEGF、EPO的mRNA和蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果顯示:與Vehicle組相比,MSC組與HIF-1α MSC組的VEGF、EPO mRNA和蛋白的表達(dá)水平顯著增高(P0.05),而HIF-1α MSC組的差異性更明顯(如圖8、9所示)。因此,HIF-1α過(guò)表達(dá)能夠加增強(qiáng)BM-MSC對(duì)VEGF和EPO表達(dá)的誘導(dǎo)功能。研究結(jié)論1.BM-MSCs移植入TBI小鼠腦內(nèi)后,mNSS評(píng)分下降,細(xì)胞增殖及神經(jīng)再生增多,提示其可作為TBI模型小鼠的種植細(xì)胞并能起到修復(fù)神經(jīng)作用。2.BM-MSCs移植入TBI小鼠腦內(nèi)后,TBI模型小鼠腦組織的病變體積和腦含水量降低,同時(shí),同側(cè)皮質(zhì)中VEGF、EPO mRNA和蛋白的表達(dá)水平增高,提示BM-MSCs移植后通過(guò)刺激血管生成和神經(jīng)再生降低腦損傷程度。3.HIF-1α過(guò)表達(dá)的BM-MSCs移植入TBI模型小鼠腦內(nèi)后,mNSS評(píng)分進(jìn)一步下降,細(xì)胞增殖及神經(jīng)再生繼續(xù)增多,小鼠腦組織的病變體積和腦含水量下降及VEGF、EPO mRNA和蛋白的表達(dá)水平的增高較BM-MSCs明顯,證明HIF-1α可以在BM-MSCs中過(guò)表達(dá),并且HIF-1α基因修飾的BM-MSCs具有更高的增殖活力,能夠顯著提高BM-MSCs的治療效果。4.HIF-1α過(guò)表達(dá)的BM-MSCs移植可作為一種新的治療創(chuàng)傷性腦損傷的方法,也可作為缺血缺氧性腦病的細(xì)胞、基因聯(lián)合治療的科研基礎(chǔ)。同時(shí),提示我們可以通過(guò)病毒感染等方法人為上調(diào)MSCs中有益于治療的基因,以達(dá)到提高治療效果的目的。
【圖文】：
山東大學(xué)博士學(xué)位論文２結(jié)果逡逑毒感染后ＢＭ－ＭＳＣｓ細(xì)胞中ＨＩＦ－ｌａ邋ｍＲＮＡ和蛋白無(wú)腺病毒的對(duì)照組（Ａｄ．邋Ｎｕｌｌ組）或ＭＳＣ細(xì)胞組（ｃｏｎｔｒｏ丨ｌｃｔ的腺病毒轉(zhuǎn)染的ＢＭ－ＭＳＣｓ邋（Ａｄ．邋ＨＩＦ－ｌｃｔ組）中ＨＩＦ－ｌａｍ平明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（尸＜0．0１）。上述研究后ＨＩＦ－ｌａ在ＢＭ－ＭＳＣｓ中過(guò)表達(dá)，即ＨＩＦ－ｌａ過(guò)表達(dá)的ＢＭ用于下一步實(shí)驗(yàn)研究。逡逑８－逡逑
ｌｃｔ的腺病毒轉(zhuǎn)染的ＢＭ－ＭＳＣｓ邋（Ａｄ．邋ＨＩＦ－ｌｃｔ組）中ＨＩＦ－ｌａｍＲＮ水平明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（尸＜0．0１）。上述研究結(jié)染后ＨＩＦ－ｌａ在ＢＭ－ＭＳＣｓ中過(guò)表達(dá)，，即ＨＩＦ－ｌａ過(guò)表達(dá)的ＢＭ－可用于下一步實(shí)驗(yàn)研究。逡逑８－逡逑１邋｜邋６－邐千逡逑１邋§邋１逡逑３邋0邐４＇逡逑。２－逡逑工邋￡邐２邐邐邐逡逑一邋Ｉ邋１１１１１１１１１邋Ｉ邋Ｉ邋■邋Ｉ逡逑0Ｕ＿＿Ｊ＿Ｌ—ｒ—Ｉ￣Ｍｐｗ逡逑Ｃｔｒｌ邐Ａｄ．ｎｕｌｌ邋Ａｄ．ＨＩＦ－ｌａ逡逑圖１腺病毒感染后各組細(xì)胞中ＨＩＦ－ｌａｍＲＮＡ表達(dá)檢測(cè)逡逑注：尸＜０．０１為與ｃｏｎｔｒｏ丨組相比逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R651.15
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3 高原;創(chuàng)傷性腦損傷困擾駐伊美軍[N];新華每日電訊;2007年
4 孫國(guó)根;基因修飾或可治療創(chuàng)傷性腦損傷[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2015年
5 天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院 陳寶貴名中醫(yī)工作室 崔俊波;創(chuàng)傷性腦損傷:補(bǔ)氣化瘀開(kāi)竅[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2013年
6 通訊員 孫國(guó)根 記者 顧泳;通過(guò)基因修飾干預(yù)治療創(chuàng)傷性腦損傷[N];解放日?qǐng)?bào);2015年
7 周希彬;創(chuàng)傷性腦損傷患者的院前急救直升機(jī)運(yùn)輸和生存率[N];醫(yī)學(xué)參考報(bào)·災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)頻道;2015年
8 周希彬;創(chuàng)傷性腦損傷患者的院前急救直升機(jī)運(yùn)輸和生存率[N];醫(yī)學(xué)參考報(bào)·災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)頻道;2015年
9 記者 陳丹;3D類腦組織在實(shí)驗(yàn)室存活兩個(gè)月[N];科技日?qǐng)?bào);2014年
10 本報(bào)記者 房琳琳;美國(guó)“腦計(jì)劃”再擴(kuò)資[N];科技日?qǐng)?bào);2018年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條
1 徐新;VWF-A2對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年
2 時(shí)曉東;HIF-1α在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的過(guò)表達(dá)對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的影響[D];山東大學(xué);2019年
3 李理;輕度創(chuàng)傷性腦損傷與認(rèn)知障礙患者注意網(wǎng)絡(luò)的多模態(tài)研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年
4 樓丹丹;創(chuàng)傷性腦損傷對(duì)阿爾茨海默病及其代謝模式的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年
5 占潔;創(chuàng)傷性腦損傷患者腦功能與結(jié)構(gòu)的磁共振研究[D];南昌大學(xué);2018年
6 羅小平;基于支持向量機(jī)的fMRI對(duì)輕度創(chuàng)傷性腦損傷的識(shí)別研究[D];南昌大學(xué);2018年
7 秦曉靜;創(chuàng)傷性腦損傷miRNA和蛋白分子標(biāo)志物篩選及調(diào)控研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年
8 周建;MitoQ對(duì)小鼠創(chuàng)傷性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2019年
9 徐希德;Fos-like抗原1對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷后皮層神經(jīng)元凋亡的影響及調(diào)控機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2018年
10 何駿馳;貝沙羅汀在小鼠創(chuàng)傷性腦損傷中的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 李曉英;精神分裂癥患者癥狀維度的臨床研究[D];青島大學(xué);2018年
2 彭云川;水通道蛋白-4和神經(jīng)元素-3在創(chuàng)傷性腦損傷中的表達(dá)及分布[D];大理大學(xué);2019年
3 尹相杰;PAFR缺失減輕創(chuàng)傷性腦損傷后炎癥與腦功能損傷[D];上海交通大學(xué);2017年
4 劉藝瓊;Tim-3對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和創(chuàng)傷性腦損傷的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究[D];軍事科學(xué)院;2019年
5 盧思為;入院貧血對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷患兒預(yù)后的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年
6 李暉;3D SWAN聯(lián)合3D ASL對(duì)急性期輕度創(chuàng)傷性腦損傷患者的應(yīng)用價(jià)值[D];華北理工大學(xué);2018年
7 余明月;激活素受體相互作用蛋白1與激活素A在創(chuàng)傷性腦損傷中作用的研究[D];吉林大學(xué);2018年
8 吳文天;黃體酮與急性腦創(chuàng)傷患者傷情程度和預(yù)后相關(guān)性研究[D];杭州師范大學(xué);2018年
9 孫佳樺;改良FOUR評(píng)分對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值[D];杭州師范大學(xué);2018年
10 周帥;阿托伐他汀對(duì)腦外傷小鼠模型的抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年
本文編號(hào)：
2674725
