【摘要】：第一部分:兒茶酚交聯(lián)抗菌肽水凝膠預(yù)防燒傷創(chuàng)面多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染背景:醫(yī)院獲得性感染在燒傷患者中很常見(jiàn),是造成燒傷患者病情加重甚至死亡的主要原因。鮑曼不動(dòng)桿菌(A.baumannii)等細(xì)菌導(dǎo)致的創(chuàng)面感染很難治療,因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^(guò)形成生物被膜等方式從而產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐藥。故而我們應(yīng)當(dāng)開(kāi)發(fā)出一種新的材料用于治療燒傷創(chuàng)面的鮑曼不動(dòng)桿菌的感染。水凝膠敷料被認(rèn)為是傷口治療和護(hù)理的重要手段,目前已經(jīng)廣泛運(yùn)用于臨床研究。水凝膠可以保持傷口表面的水分,對(duì)傷口的保濕至關(guān)重要。抗菌肽(AMPs)由于其利用物理的靜電相互作用通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜而殺菌,不會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性以及其自身的安全性得到了廣泛關(guān)注。ε多聚賴氨酸(EPL)是一種常見(jiàn)的AMPs,以其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌、酵母和霉菌的廣譜抗菌性能而聞名。而且EPL是一種水溶性可生物降解的物質(zhì),化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的且毒性較低。兒茶酚是一種無(wú)色的天然有機(jī)化合物(C6H4(OH)2)。研究人員利用貽貝仿生原理將分子量小,水溶性好的兒茶酚與EPL交聯(lián)制備出抗菌水凝膠。該水凝膠可以用于燒傷創(chuàng)面的治療而且可以有效防止創(chuàng)面感染,在燒傷創(chuàng)面治療領(lǐng)域具有一定潛力。方法:水凝膠配方是EPL和兒茶酚,以貽貝作為交聯(lián)劑。通過(guò)將不同比例的EPL和鄰苯二酚,即凝膠1:(0.3:0.1)、凝膠2:(0.4:0.1)和凝膠3:(0.5:0.1)mol/L混合,制備成一系列EPL鄰苯二酚水凝膠。采用臨床多藥耐藥鮑曼氏菌(MRAB)為研究對(duì)象來(lái)研究水凝膠的體內(nèi)外抗菌和抗生物活性。用克隆小鼠成肌細(xì)胞系(C2C12)評(píng)價(jià)EPL兒茶酚水凝膠的生物相容性。此外,我們?cè)谛∈蟊巢科つw表面造成二度燒傷創(chuàng)面,并用MRAB涂抹傷口形成感染性創(chuàng)面。為了評(píng)價(jià)水凝膠的體內(nèi)抗菌活性,對(duì)感染了第1天和第2天的創(chuàng)面上每克組織進(jìn)行了細(xì)菌的計(jì)數(shù)。采用掃描電鏡觀察水凝膠對(duì)鮑曼氏菌的體內(nèi)外抗菌作用。同時(shí),將EPL兒茶酚水凝膠覆蓋到小鼠創(chuàng)面,觀察它通過(guò)抑制細(xì)菌感染來(lái)促進(jìn)傷口愈合的作用,并研究相關(guān)機(jī)制。結(jié)果:通過(guò)對(duì)水凝膠的掃描電鏡觀察,發(fā)現(xiàn)了 EPL鄰苯二酚水凝膠的高度交聯(lián)的多孔結(jié)構(gòu)。不同比例的水凝膠中,隨著EPL濃度的增加,孔徑減小。水凝膠的含水量從87%到94%不等。體外研究表明:EPL兒茶酚水凝膠對(duì)MRAB有很好的抗菌活性。隨著EPL濃度的增加,EPL兒茶酚水凝膠對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抑制也會(huì)增強(qiáng)。在EPL兒茶酚水凝膠與鮑曼不動(dòng)桿菌過(guò)夜培養(yǎng)之后發(fā)現(xiàn)該水凝膠對(duì)MRAB具有100%的殺傷力。掃描電鏡分析表明:經(jīng)EPL-鄰苯二酚水凝膠處理后,MRAB的表面形態(tài)發(fā)生了明顯的破壞,產(chǎn)生了萎縮和起皺等結(jié)構(gòu)變化。更為重要的是EPL兒茶酚水凝膠可以抑制MRAB生物膜的形成�？股锬ぴ囼�(yàn)表明:與TCPS(對(duì)照組)相比,EPL-鄰苯二酚水凝膠處理之后只觀察到少量活/死的MRAB細(xì)胞,而對(duì)照組中大多數(shù)細(xì)菌是活的(染成綠色),并且形成了生物被膜的結(jié)構(gòu)。此外,EPL兒茶酚水凝膠對(duì)克隆小鼠成肌細(xì)胞系(C2C12)具有良好的體外生物相容性。在EPL-鄰苯二酚水凝膠中,細(xì)胞呈周期性生長(zhǎng)。燒傷創(chuàng)面接種MRAB,覆蓋了水凝膠后,創(chuàng)面的細(xì)菌數(shù)量log10值較對(duì)照組降低了4.76。使用水凝膠48小時(shí)后,與對(duì)照組相比,觀察到稍微上升到至5.70,但和對(duì)照組相比,仍然沒(méi)有發(fā)生感染跡象。掃描電鏡觀察顯示,與對(duì)照組相比,EPL兒茶酚水凝膠治療的MRAB感染燒傷創(chuàng)面上細(xì)菌生長(zhǎng)較少,而對(duì)照組MRAB大量增殖。在組織學(xué)研究中,與未經(jīng)治療的對(duì)照組相比,在小鼠局部應(yīng)用EPL兒茶酚水凝膠的第1天和第2天未發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫或充血。此外與未經(jīng)治療的對(duì)照組相比,第2天和第5天小鼠皮下植入水凝膠后,顯示表皮、真皮和皮下組織結(jié)構(gòu)正常,無(wú)炎癥跡象。這些結(jié)果表明,EPL兒茶酚水凝膠具有良好的生物相容性。結(jié)論:本研究首次建立了一種EPL與鄰苯二酚交聯(lián)的多孔水凝膠。通過(guò)這項(xiàng)研究,我們證明了這種水凝膠不僅具有體外抗菌作用,而且能夠抑制MRAB生物膜活性。同時(shí)EPL兒茶酚水凝膠對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有良好生物相容性且無(wú)細(xì)胞毒性。體外和體內(nèi)研究均表明處理后實(shí)驗(yàn)組細(xì)菌數(shù)量顯著減少。使用水凝膠后對(duì)小鼠皮膚的組織學(xué)檢查沒(méi)有任何炎癥和組織改變的跡象�；谶@些結(jié)果,我們得出結(jié)論,EPL兒茶酚水凝膠是一種具有優(yōu)良的體外抗鮑曼不動(dòng)桿菌效果以及具有體內(nèi)生物相容性的新型材料。有望將來(lái)能夠應(yīng)用于臨床的燒傷創(chuàng)面感染治療。第二部分:基于貽貝仿生的接觸抗菌水凝膠的設(shè)計(jì)以及體內(nèi)促傷口愈合的研究背景:開(kāi)放性傷口(如燒傷和創(chuàng)傷)總是受到各種病菌的感染。一旦遭受了細(xì)菌的感染就會(huì)延緩傷口的愈合,所以迫切需要開(kāi)發(fā)一種新型的創(chuàng)面敷料,既能防止細(xì)菌的感染,又能促進(jìn)傷口愈合。我們受海洋貽貝足絲的啟發(fā),開(kāi)發(fā)了一種新型的抗菌水凝膠用于開(kāi)放性傷口治療�？咕�(AMP)通過(guò)物理靜電相互作用而破壞了微生物的細(xì)胞膜,被認(rèn)為不會(huì)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。ε多聚賴氨酸(EPL)是蛋白鏈霉菌產(chǎn)生的一種天然抗菌肽,具有很強(qiáng)的廣譜抗菌性能。與其他AMP不同的是,發(fā)酵生產(chǎn)EPL的成本相對(duì)較低�；贓PL的衍生物已被用于制備具有體外抗菌活性的水凝膠。然而這些水凝膠的制備通常涉及多個(gè)化學(xué)合成步驟,如EPL分子的修飾。貽貝仿生化學(xué)發(fā)生在溫和的環(huán)境中,是一種簡(jiǎn)便制備材料的方法。最近的研究報(bào)告了鄰苯二酚和多胺之間的反應(yīng)。兒茶酚的酚基與胺反應(yīng)生成了貽貝足絲蛋白樣的薄膜。含25-30賴氨酸的EPL是一種典型的多胺類化合物,具有豐富的側(cè)胺基團(tuán),可以與EPL兒茶酚反應(yīng)生成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。這項(xiàng)工作提出了一種新開(kāi)發(fā)的兒茶酚和EPL水凝膠,具有治療MRSA感染和加速傷口愈合的功能。方法:合成了三種EPL兒茶酚水凝膠。EPL(10、20和30 mmol/L)和鄰苯二酚(30 mmol/L),即凝膠 1:(10:30)、凝膠 2:(20:30)和凝膠 3:(30:30)mmol/L混合。用掃描電鏡觀察了水凝膠的微觀結(jié)構(gòu)。測(cè)定了水凝膠對(duì)大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抗菌活性。并且利用掃描電鏡觀察細(xì)菌形態(tài)。還利用活/死細(xì)菌染色觀察EPL兒茶酚水凝膠的抗生物被膜的能力。采用C2C12細(xì)胞系測(cè)定EPL兒茶酚水凝膠的體外生物相容性。基于以上體外的研究,我們開(kāi)展了水凝膠在體內(nèi)的研究,我們建立了感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的小鼠燒傷創(chuàng)面,觀察EPL兒茶酚水凝膠的體內(nèi)抗感染效果。采用蘇木精和伊紅(HE)染色、IL-6和TNF-α的免疫組化染色和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的免疫熒光標(biāo)記分析EPL兒茶酚水凝膠的抗炎效果和促傷口愈合特性。結(jié)果:以鄰苯二酚為交聯(lián)劑,合成了 EPL兒茶酚水凝膠。EPL兒茶酚水凝膠呈褐色,鄰苯二酚氧化為醌。EPL兒茶酚水凝膠在水中迅速膨脹。水凝膠EPL兒茶酚中隨著EPL含量升高,溶脹率也增加。通過(guò)SEM的圖像顯示水凝膠出現(xiàn)了多孔結(jié)構(gòu)。EPL兒茶酚水凝膠對(duì)大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均具有抗菌活性。EPL兒茶酚(凝膠1)減少了 79.2%的大腸桿菌和59.4%的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。EPL兒茶酚(凝膠2)水凝膠對(duì)大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的殺滅率分別增加了 99.8%和97.5%。EPL兒茶酚(凝膠3)水凝膠對(duì)大腸桿菌和MRSA的抗菌效果最強(qiáng),99.999%和99.9%殺死的殺滅率。我們利用共聚焦顯微鏡能夠在石英片上觀察到生物膜的形成(對(duì)照組)。然而,利用EPL兒茶酚(凝膠3)水凝膠處理的對(duì)照組則沒(méi)有生物被膜的形成,說(shuō)明水凝膠可以抑制了生物膜的形成。EPL兒茶酚水凝膠在第1天和第3天的體外細(xì)胞毒性與對(duì)照組(TCPS)相比生長(zhǎng)速度穩(wěn)定,表明EPL兒茶酚水凝膠無(wú)細(xì)胞毒性。與TCPS對(duì)照組相比,EPL兒茶酚水凝膠能增加小鼠微血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,說(shuō)明EPL兒茶酚水凝膠有助于新生血管的形成。在體內(nèi)抗菌研究中,我們觀察了 EPL兒茶酚水凝膠在MRSA感染燒傷創(chuàng)面上的治療3天,與對(duì)照組相比顯著降低了 99.9%和99.8%(P0.01)。蘇木精和伊紅(HE)染色顯示對(duì)照組(生理鹽水組)和聚乙二醇(PEGDA)水凝膠組在第1天和第3天有大量炎性細(xì)胞(藍(lán)色)浸潤(rùn)。另一方面,EPL兒茶酚水凝膠降低了 MRSA感染燒傷部位的炎癥效應(yīng)。此外,通過(guò)掃描電鏡觀察顯示:EPL兒茶酚水凝膠降低了燒傷創(chuàng)面MRSA的感染。與對(duì)照組(生理鹽水組)和PEGDA相比,EPL兒茶酚水凝膠具有顯著的傷口修復(fù)和皮膚再生性能。EPL兒茶酚水凝膠治療10天創(chuàng)面與生理鹽水組和PEGDA水凝膠組相比幾乎完全閉合。第3天的組織學(xué)分析顯示用EPL兒茶酚水凝膠治療的傷口炎癥細(xì)胞減少。第6天,EPL兒茶酚水凝膠治療組出現(xiàn)毛囊和血管,而生理鹽水和PEGDA治療組未見(jiàn)毛囊和上皮。第10天,EPL兒茶酚水凝膠治療組與生理鹽水組相比,出現(xiàn)大量毛囊、血管和完全表皮,PEGDA組出現(xiàn)輕度急性炎癥反應(yīng)。這些結(jié)果表明EPL兒茶酚水凝膠可以促進(jìn)傷口愈合。此外,免疫組化染色顯示EPL兒茶酚水凝膠促炎細(xì)胞因子的表達(dá)較少,表明其具有抗炎活性,有助于傷口愈合。與其他兩個(gè)對(duì)照組(生理鹽水組和PEGDA組)相比,EPL兒茶酚水凝膠在第3天、第6天和第10天顯示高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)。結(jié)論:在這項(xiàng)研究中,我們?cè)O(shè)計(jì)了一種基于貽貝仿生的抗菌水凝膠。在室溫下采用一步法直接將EPL與鄰苯二酚交聯(lián)。EPL兒茶酚水凝膠具有明顯的接觸抗菌作用。體外實(shí)驗(yàn)表明,EPL兒茶酚水凝膠不僅對(duì)大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有顯著的殺菌作用,而且具有防止細(xì)菌生物膜形成的功能。此外,EPL兒茶酚水凝膠與小鼠成肌細(xì)胞(C2C12)具有良好的生物相容性,促進(jìn)了小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的體外遷移。更重要的是,在燒傷創(chuàng)面感染和全層皮膚創(chuàng)面動(dòng)物模型顯示,EPL兒茶酚水凝膠不僅能抑制燒傷創(chuàng)面MRSA感染,而且通過(guò)減少促炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的表達(dá),增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)創(chuàng)面愈合。這些結(jié)果表明,EPL兒茶酚水凝膠是一種很有前途的用于傷口敷料的材料,可以預(yù)防傷口感染,加速傷口愈合。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R644

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本文編號(hào)：2663679