發(fā)布時間：2020-03-26 05:39

【摘要】：研究背景:長久以來,創(chuàng)面愈合一直是醫(yī)學(xué)界深入研究的主題之一。對于燒傷整形外科醫(yī)生來講,經(jīng)常會遇到由于外傷或燒傷等原因所導(dǎo)致的皮膚缺如的修復(fù),因此掌握皮膚創(chuàng)面的愈合機(jī)制及過程,以及相關(guān)的治療手段非常必要。創(chuàng)面修復(fù)歷經(jīng)復(fù)雜的生物學(xué)過程,包括炎癥細(xì)胞浸潤、肉芽組織填充、表皮細(xì)胞增殖、以及瘢痕組織重新塑形等過程,這些步驟既相繼發(fā)生又彼此重疊。并需要多種功能細(xì)胞的參與,如中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、表皮細(xì)胞等,它們在細(xì)胞因子的趨化下,自創(chuàng)周組織血管內(nèi)遷移至創(chuàng)面床,清除組織碎片、產(chǎn)生膠原等基質(zhì)、完成創(chuàng)面封閉。如果上述細(xì)胞的生物學(xué)行為失常,將會造成創(chuàng)面修復(fù)延遲甚至修復(fù)困難,包括出現(xiàn)瘢痕增生等過度修復(fù)現(xiàn)象。上皮組織重建在創(chuàng)面愈合進(jìn)程中至關(guān)重要,這個過程中需要角質(zhì)形成細(xì)胞從創(chuàng)傷的邊緣通過細(xì)胞增殖以及遷徙來修復(fù)創(chuàng)面。因此,對于角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和遷移的調(diào)控機(jī)制研究有助于我們掌握創(chuàng)面的愈合過程并為臨床治療提供理論依據(jù)。在創(chuàng)面愈合過程中,有一系列的基因和信號通路調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和增殖。在這當(dāng)中,BCL-2/腺病毒E1B19kDa結(jié)合蛋白3(BNIP3)逐漸引起了人們的重視。最近有研究表明:BNIP3能夠促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞在缺氧情況下的運(yùn)動和轉(zhuǎn)移,并且參與修復(fù)低氧誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷,可以作為臨床促進(jìn)創(chuàng)面愈合的潛在分子靶點(diǎn)。然而BNIP3在創(chuàng)面愈合中的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。許多報道m(xù)icroRNAs(miRNAs)在包括創(chuàng)面愈合的多種疾病中發(fā)揮靶點(diǎn)作用。miRNA是一類長度有22個核苷酸大小的內(nèi)源性非編碼RNA,通過靶定基因的3'-非翻譯區(qū)域(UTR)調(diào)控基因的表達(dá),發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用。miRNA能夠通過調(diào)控多種目標(biāo)mRNA表達(dá),來完成對細(xì)胞增殖、凋亡和分化等一系列細(xì)胞生物學(xué)功能的調(diào)節(jié)。另外,大量研究表明miRNA參與調(diào)控細(xì)胞增殖、免疫因子的釋放、細(xì)胞外基質(zhì)的重建和創(chuàng)面愈合時的血管生成。根據(jù)TargetScan預(yù)測miR-96-5p 為 BNIP3 的上游調(diào)控 miRNA,BNIP3 的 3'-UTR 段與 miR-96-5p 有相互作用位點(diǎn),并且文章報道m(xù)iR-96-5p參與對成纖維細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控。鑒于這些發(fā)現(xiàn),我們的研究試圖探究miR-96-5p對BNIP3的調(diào)控機(jī)制,研究miR-96-5p通過調(diào)控BNIP3基因表達(dá)促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制,為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)也稱pp125FAK,在整合素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn):FAK可與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相互作用,形成局部黏著斑,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、遷移、增殖、凋亡等過程,細(xì)胞的凋亡也與其表達(dá)水平有關(guān),FAK過表達(dá)有可能阻止細(xì)胞凋亡。也有文獻(xiàn)表明FAK可能參與對表皮細(xì)胞的遷移的調(diào)控,進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。特異性的整合素單克隆抗體可下調(diào)FAK的表達(dá)水平并抑制表皮細(xì)胞遷移;如果FAK缺失,則小鼠創(chuàng)面的愈合明顯延遲。有研究表明,細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白骨架的聚合、解聚及重排與FAK信號傳導(dǎo)通路密切相關(guān),其下游信號參與了細(xì)胞遷移相關(guān)環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié),而BNIP3與細(xì)胞肌動蛋白骨架的重構(gòu)有關(guān)。因此FAK可能參與了BNIP3對表皮細(xì)胞遷移的調(diào)控。研究目的:本課題旨在通過實(shí)驗(yàn)解決下列問題:1、探討miR-96-5p和BNIP3的表達(dá)水平在皮膚損傷的愈合過程當(dāng)中是如何變化的,是否具有相關(guān)性;2、驗(yàn)證BNIP3是否能夠調(diào)控人角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及遷移;3、探討B(tài)NIP3是否是miR-96-5p的一個直接下游靶基因以及miR-96-5p如何調(diào)控BNIP3的表達(dá);4、探討miR-96-5p對人角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移是否起到調(diào)控作用;5、驗(yàn)證miR-96-5p是否通過BNIP3介導(dǎo)的FAK信號通路調(diào)控皮膚創(chuàng)面愈合。研究方法:1、構(gòu)建皮膚損傷模型:隨機(jī)選取15只Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行皮膚創(chuàng)傷模型的建立,大鼠背部脫毛,麻醉后用3 mm皮膚穿孔器在脫毛部位造成創(chuàng)傷,在創(chuàng)傷后1天、3天、5天和7天時用4 mm皮膚穿孔器在創(chuàng)傷位置取損傷組織,同時在健康鼠的同一位置取皮膚組織;2、提取創(chuàng)面及健康組織中的蛋白質(zhì),通過Western blot檢測損傷組織與健康組織間BNIP3的蛋白表達(dá)差異;3、提取創(chuàng)面及健康組織中的RNA,通過實(shí)時定量PCR(qRT-PCR)檢測損傷組織與健康組織miR-96-5p的差異性表達(dá);4、人原代角質(zhì)形成細(xì)胞(HPK)購買自美國模式培養(yǎng)物集存庫,進(jìn)行培養(yǎng)及傳代;5、構(gòu)建 BNIP3 過表達(dá)質(zhì)粒 pcDNA3.1-BNIP3;6、將培養(yǎng)傳代的HPK分為四組:轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-BNIP3組、轉(zhuǎn)染BNIP3-siRNA組、陰性對照組及空白對照組;Western blot方法檢測各組細(xì)胞BNIP3的蛋白表達(dá)水平;7、用MTT 比色法檢測轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-BNIP3的HPK的細(xì)胞活力,用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)方法檢測其遷移能力;8、用MTT 比色法檢測檢測轉(zhuǎn)染BNIP3-siRNA的HPK的細(xì)胞活力,用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)方法檢測其遷移能力;9、利用TargetScan生物信息學(xué)分析與靶點(diǎn)預(yù)測網(wǎng)站進(jìn)行miRNA靶基因的預(yù)測;10、根據(jù)TargetScan預(yù)測miR-96-5p為BNIP3的上游調(diào)控miRNA,首先將BNIP3的3'-UTR片段突變,將野生型或突變型的BNIP3 3'-UTR克隆到含有熒光酶報告基因載體pmirGLO的下游,并且與miR-96-5p mimics共轉(zhuǎn)染到HPK中,72小時后計算相對熒光素酶活性值,檢測在miR-96-5p mimics存在的情況下能否導(dǎo)致熒光素酶活性的改變;1 1、分別用 miR-96-5p mimic、miR-96-5p inhibitor 轉(zhuǎn)染 HPK,并與各自陰性組細(xì)胞做對照;12、用 MTT 比色法檢測轉(zhuǎn)染 miR-96-5p mimics 或 miR-96-5p inhibitor 的 HPK的細(xì)胞活力;13、用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)方法檢測轉(zhuǎn)染miR-96-5p mimics或miR-96-5p inhibitor后細(xì)胞的遷移能力;14、提取轉(zhuǎn)染miR-96-5p mimics或miR-96-5p inhibitor細(xì)胞及對照組細(xì)胞的miRNA,qRT-PCR 檢測 miR-96-5p 的表達(dá)水平;15、提取轉(zhuǎn)染miR-96-5p mimics或miR-96-5p inhibitor細(xì)胞及對照組的細(xì)胞蛋白,用Western blot方法檢測BNIP3的表達(dá)水平以及FAK信號通路關(guān)鍵基因FAK的磷酸化蛋白(p-FAK)表達(dá)水平;16、統(tǒng)計學(xué)處理:所有結(jié)果均以三次重復(fù)測量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間的差異采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件,采用t檢驗(yàn)進(jìn)行評估;在比較兩組以上時采用單因素方差分析進(jìn)行評估。配對組織比較采用配對t檢驗(yàn)確定統(tǒng)計學(xué)意義,如果P0.05,則差異有統(tǒng)計學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:1、Western blot結(jié)果顯示:與大鼠健康組織相比,BNIP3在大鼠皮膚損傷組織中的蛋白表達(dá)量明顯升高,并且隨著愈合天數(shù)的增多,BNIP3的蛋白表達(dá)量明顯增加,(P0.05);2、qRT-PCR結(jié)果顯示,皮膚損傷組織中miR-96-5p的表達(dá)量隨著創(chuàng)面愈合天數(shù)的增加表達(dá)逐漸降低(P0.05),這與BNIP3的表達(dá)水平相反;3、Western blot 檢測轉(zhuǎn)染 pcDNA3.1-BNIP3 或轉(zhuǎn)染 BNIP3-siRNA 后 HPK的BNIP3表達(dá)水平顯示:轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-BNIP3的細(xì)胞,BNIP3的表達(dá)水平明顯升高(P0.05),而 BNIP3-siRNA 組明顯下降(P0.05);4、MTT 比色法檢測細(xì)胞活力:與對照組相比,HPK轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-BNIP3質(zhì)粒后的細(xì)胞活力明顯增強(qiáng)(P0.05),而轉(zhuǎn)染BNIP3-siRNA的細(xì)胞活力降低(P0.05);5、細(xì)胞劃痕試驗(yàn)表明,轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-BNIP3質(zhì)粒后HPK的遷移能力明顯升高(P0.05);而轉(zhuǎn)染BNIP3-siRNA的細(xì)胞遷移能力明顯降低(P0.05);BNIP3對HPK有促增殖、促遷移的作用;6、野生型BNIP3與miR-96-5p mimics共轉(zhuǎn)染HPK能夠降低熒光素酶活性(P0.05),提示miR-96-5p能夠下調(diào)BNIP3的表達(dá),而突變型BNIP3與miR-96-5p mimics共轉(zhuǎn)染則未出現(xiàn)熒光素酶活性降低;7、BNIP3在蛋白水平上的表達(dá)量由于miR-96-5p mimics的轉(zhuǎn)染而顯著減少(P0.05),而在miR-96-5p inhibitor作用下BNIP3蛋白的表達(dá)量明顯增加(P0.05);8、MTT實(shí)驗(yàn)表明:轉(zhuǎn)染miR-96-5p mimics后的HPK增殖速率與陰性對照組相比明顯抑制(P0.05),miR-96-5p inhibitor處理后HPK的增殖活力增加(P0.05);9、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)表明:miR-96-5p mimic轉(zhuǎn)染組HPK的遷移能力明顯受到抑制(P0.05)。,然而miR-96-5p inhibitor處理后細(xì)胞的遷移能力增加(P0.05);10、qRT-PCR 檢測顯示:miR-96-5p mimic 轉(zhuǎn)染 HPK 可誘導(dǎo) miR-96-5p 過表達(dá)(P0.05),miR-96-5p inhibitor 轉(zhuǎn)染 HPK 抑制 miR-96-5p 表達(dá)(P0.05);11、miR-96-5p mimics 轉(zhuǎn)染 HPK 后 p-FAK 表達(dá)下降(P0.05),而 miR-96-5p inhibitor作用下p-FAK表達(dá)升高(P0.05)。證明miR-96-5p對細(xì)胞增殖和遷移的調(diào)控作用與BNIP3介導(dǎo)的FAK信號通路密切相關(guān)。結(jié)論:1、大鼠皮膚損傷組織中的BNIP3蛋白與miR-96-5p的表達(dá)量隨著創(chuàng)面愈合時間延長呈現(xiàn)相反的變化趨勢,提示二者呈負(fù)相關(guān);2、BNIP3過表達(dá)對HPK有促增殖、促遷移的作用,而BNIP3低表達(dá)則抑制HPK的增殖和遷移;3、HPK中的BNIP3是miR-96-5p的一個直接下游靶基因,受miR-96-5p負(fù)向調(diào)控,后者可以通過直接結(jié)合來抑制BNIP3的表達(dá);4、miR-96-5p對于HPK的增殖和遷移具有負(fù)向調(diào)控作用;5、miR-96-5p的負(fù)向調(diào)控作用是通過抑制BNIP3的表達(dá)以及與之相關(guān)的FAK信號通路來完成的�？傊�,我們通過上述實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 BNIP3促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的作用,證實(shí)了miR-96-5p對下游靶基因BNIP3和FAK通路的負(fù)向調(diào)控作用,為臨床上促進(jìn)創(chuàng)面愈合提供分子依據(jù)。
【圖文】：

邐０邐１３邐５邐７逡逑（Ｄａｙｓ）逡逑圖１－２邋ｍｉＲ－９６－５ｐ在大鼠皮膚損傷組織中的表達(dá)水平隨著創(chuàng)面愈合天數(shù)的增加表達(dá)逐漸降逡逑低（＊Ｐ＜０．０５）逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋ｍｉＲ邋－邋９６邋－邋５ｐ邋ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ邋ｉｎ邋ｗｏｕｎｄｅｄ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋ｉｎｃｒｅａｓｅ邋ｏｆ邋ｈｅａｌｉｎｇ邋ｄａｙｓ逡逑（＊Ｐ＜０．０５）逡逑２８逡逑

＜Ｄａｙｓ）邐｜邋°邐０邐１邐３邐５邐７逡逑（Ｄａｙｓ）逡逑圖１－１邋ＢＮＩＰ３在大鼠皮膚損傷組織中的蛋白表達(dá)升高。逡逑（Ａ）邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ檢測ＢＮＩＰ３蛋白表達(dá)情況；（Ｂ）統(tǒng)計結(jié)果顯示：隨著愈合天數(shù)的增多ＢＮＩＰ３逡逑的蛋白表達(dá)量明顯增加（＊Ｐ＜0．0５）。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－１邋ＢＮＩＰ３邋ｉｓ邋ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ邋ｉｎ邋ｗｏｕｎｄｅｄ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｏｆ邋Ｓｐｒａｇｕｅ邋－邋Ｄａｗｌｅｙ邋ｒａｔｓ．逡逑（Ａ）邋Ｔｈｅ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ邋ＢＮＩＰ３邋ｉｎ邋ｈｅａｌｔｈｙ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｗｅｒｅ邋ｍｅａｓｕｒｅｄ邋ｂｙ邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ邋ａｎａｌｙｓｉｓ，逡逑ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ；邋（Ｂ）邋Ｒｅｌａｔｉｖｅ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋ｉｎｃｒｅａｓｅｄ邋ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋ｉｎｃｒｅａｓｅ邋ｏｆ逡逑ｈｅａｌｉｎｇ邋ｄａｙｓ邋（＊Ｐ＜０．０５）．逡逑３實(shí)時定量熒光ＰＣＲ顯示逡逑大鼠皮膚損傷組織中ｍｉＲ－９６－５ｐ的表達(dá)隨著創(chuàng)面愈合天數(shù)的增加表達(dá)逐漸逡逑降低（Ｐ＜０．０５），，這與ＢＮＩＰ３的表達(dá)情況相反。（圖卜２）逡逑Ａ邋ｃ邐Ｉ逡逑■％邋１－５１逡逑｜邋１．０－邋＊逡逑Ｉ邐＊逡逑Ｉ邋０．５－邐［＾＝－］逡逑Ｉ逡逑僔邋０邋０＿Ｕ＿Ｕ＿＿Ｕ＿＿Ｕ＿Ｕ＿＿Ｌ逡逑＾邐０邐１３邐５邐７逡逑（Ｄａｙｓ）逡逑圖１－２邋ｍｉＲ－９６－５ｐ在大鼠皮膚損傷組織中的表達(dá)水平隨著創(chuàng)面愈合天數(shù)的增加表達(dá)逐漸降逡逑低（＊Ｐ＜０．０５）逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋ｍｉＲ邋－邋９６邋－邋５ｐ邋ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ邋ｉ
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R641

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2 王一名;脂肪脫細(xì)胞基質(zhì)聯(lián)合負(fù)壓封閉引流對皮膚軟組織創(chuàng)面愈合影響的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2019年

3 譚倩;PGC-1α/ERR-α通路與VSD促進(jìn)創(chuàng)面血管新生的相關(guān)性研究[D];南華大學(xué);2019年

4 宋增麗;陰證潰瘍護(hù)場與創(chuàng)面愈合的相關(guān)性及中藥干預(yù)機(jī)制研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

5 米增法;老年小腿骨外露創(chuàng)面預(yù)處理后應(yīng)用重組人表皮生長因子間斷封閉負(fù)壓灌洗的臨床效果觀察[D];廈門大學(xué);2017年

6 黃志福;近六年慢性難愈創(chuàng)面臨床流行病學(xué)調(diào)查[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2019年

7 倪雪君;脂肪干細(xì)胞聯(lián)合富血小板血漿促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2018年

8 廖昭會;新型水凝膠促進(jìn)深Ⅱ度燙傷創(chuàng)面再上皮化的研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2018年

9 羅秀榮;解毒洗劑結(jié)合灌洗負(fù)壓技術(shù)治療濕熱型糖尿病足創(chuàng)面的療效觀察[D];河南中醫(yī)藥大學(xué);2018年

10 謝閃亮;真空輔助閉合術(shù)治療急性和慢性創(chuàng)面的回顧性研究[D];南昌大學(xué);2018年

本文編號：2601021