【摘要】：本研究通過大鼠液壓創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)模型,從組織細(xì)胞學(xué)到神經(jīng)行為學(xué)兩個(gè)層面研究促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)對(duì)TBI大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用；并通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(endoplasmic reticulum stress,ERS)和自噬兩個(gè)途徑探討EPO對(duì)TBI神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制；進(jìn)一步采用meta分析的方法評(píng)價(jià)EPO治療臨床TBI患者的安全性和有療效。本論文的研究結(jié)果表明：EPO顯著降低TBI后大鼠損傷皮層和海馬細(xì)胞凋亡,改善大鼠長(zhǎng)期神經(jīng)功能,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)；ERS及caspase-12介導(dǎo)的凋亡的抑制,和自噬水平的上調(diào)可能是EPO神經(jīng)保護(hù)作用的重要機(jī)制；Meta分析證明臨床上EPO治療TBI患者是安全且有顯著效果的,可以顯著降低患者死亡率,顯著縮短患者住院時(shí)間,同時(shí)并不增加患者植物生存的發(fā)生率和深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。第一部分 促紅細(xì)胞生成素對(duì)TBI大鼠神經(jīng)保護(hù)作用的研究目的：采用大鼠液壓損傷TBI模型研究EPO治療對(duì)TBI后大鼠皮層和海馬細(xì)胞凋亡的影響,探討EPO治療是否能夠改善TBI大鼠長(zhǎng)期神經(jīng)功能。方法：成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為四組：假手術(shù)組(Sham組) 假手術(shù)后給予EBO治療組(EPO組)、腦外傷組(TBI組)和腦外傷后EPO治療組(TBI+EPO組)。采用液壓腦損傷方法制作大鼠TBI模型,外傷后6小時(shí)腹腔注射EPO (5,000 U/kg).分別從組織病理學(xué)和神經(jīng)行為學(xué)評(píng)估EPO治療對(duì)TBI的神經(jīng)保護(hù)作用：TBI后24小時(shí)采用TUNEL染色的方法觀察各組損傷皮層和海馬CA1區(qū)陽(yáng)性染色細(xì)胞率,采用western blot的方法觀察各組皮層和海馬組織caspase-3的表達(dá)水平；使用改良神經(jīng)功能評(píng)分(modified neurological severity score, mNSS)評(píng)估每組大鼠干預(yù)后1天、4天、7天、14天、21天、28天和35天的神經(jīng)功能。結(jié)果：Western blot和TUNEL染色結(jié)果顯示,外傷后24小時(shí)損傷皮層和海馬細(xì)胞凋亡水平上升,EPO治療能顯著降低細(xì)胞凋亡(p0.05); mNSS評(píng)分結(jié)果提示TBI后1天,mNSS評(píng)分顯著上升,并持續(xù)至傷后35天仍顯著高于Sham組(p0.05),而EPO治療在TBI后7天直至到傷后35天均能顯著降低mNSS評(píng)分(p0.05)。結(jié)果提示EPO治療能夠顯著降低TBI后神經(jīng)細(xì)胞凋亡,改善長(zhǎng)期神經(jīng)功能。結(jié)論：TBI可誘導(dǎo)皮層和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡,并且損害大鼠長(zhǎng)期神經(jīng)功能。外源性EPO治療能夠顯著降低皮層和海馬細(xì)胞凋亡,并改善TBI后大鼠的長(zhǎng)期神經(jīng)功能；初步證實(shí)了EPO對(duì)TBI大鼠有明確的神經(jīng)保護(hù)作用。第二部分 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在促紅細(xì)胞生成素對(duì)大鼠TBI神經(jīng)保護(hù)中的作用和機(jī)制目的：第一部分證實(shí)EPO治療能夠顯著降低TBI后細(xì)胞凋亡并改善長(zhǎng)期神經(jīng)功能。本部分研究EPO治療對(duì)大鼠TBI后損傷皮層內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的作用,探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和caspase-12介導(dǎo)的凋亡在EPO神經(jīng)保護(hù)中的作用和機(jī)制。方法：成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為四組：Sham組、EPO組、TBI組和TBI+EPO組。采用液壓腦損傷方法制作TBI模型,外傷后6小時(shí)腹腔注射EPO (5,000 U/kg),外傷后24小時(shí)將大鼠處死。分別采用western blot和免疫熒光染色的方法檢測(cè)各組大鼠TBI后24小時(shí)損傷皮層內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白caspase-12、CHOP和BIP表達(dá)水平的改變。探討EPO治療TBI后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)水平和caspase-12介導(dǎo)的凋亡的改變及其與EPO神經(jīng)保護(hù)作用的關(guān)系。結(jié)果：Western blot結(jié)果顯示,外傷后24小時(shí),TBI組損傷皮層的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白caspase-12、CHOP和BIP的表達(dá)水平較Sham組顯著提高(p0.05)；相較于TBI組,EPO治療能夠顯著下調(diào)皮層caspase-12和CHOP表達(dá)水平(p0.01),上調(diào)BIP的表達(dá)水平(p0.05)。免疫熒光染色結(jié)果提示,外傷后24小時(shí),TBI組皮層的caspase-12、CHOP和BIP染色陽(yáng)性細(xì)胞細(xì)胞率較Sham組顯著提高(p0.001)；外傷后EPO治療可以進(jìn)一步提高BIP染色陽(yáng)性細(xì)胞率(p0.01),降低caspase-12和CHOP染色陽(yáng)性細(xì)胞率(p0.01)。結(jié)論：TBI可誘導(dǎo)損傷皮層內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),而EPO治療能顯著抑制皮層的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)；EPO可能通過抑制TBI后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和caspase-12介導(dǎo)的凋亡發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。第三部分 自噬在促紅細(xì)胞生成素對(duì)TBI大鼠神經(jīng)保護(hù)中的作用和機(jī)制目的：本研究前面部分已經(jīng)證明,EPO可以顯著降低TBI后細(xì)胞凋亡并改善TBI大鼠長(zhǎng)期神經(jīng)功能,ERS及caspase-12介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抑制可能在其中發(fā)揮重要角色。ERS和自噬有著緊密的聯(lián)系,相互作用共同在TBI后發(fā)揮重要作用,而自噬在EPO治療中的作用尚未有報(bào)道,本研究觀察自噬水平在EPO治療TBI后的變化,并探討自噬否參與EPO對(duì)TBI的神經(jīng)保護(hù)作用。方法：成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為四組：Sham組、EPO組、TBI組和TBI+EPO組。采用液壓損傷方法制作TBI模型,外傷后6小時(shí)腹腔注射EPO (5,000 U/kg)。外傷后24小時(shí)將大鼠處死,分別采用western blot和免疫熒光染色的方法檢測(cè)各組大鼠損傷皮層自噬相關(guān)蛋白LC3、ATG5、Beclin-1和P62表達(dá)水平的改變。探討EPO治療TBI后自噬水平的改變及其與EPO神經(jīng)保護(hù)作用的關(guān)系。結(jié)果：Western blot結(jié)果顯示,外傷后24小時(shí),TBI組的自噬相關(guān)蛋白LC3、ATG5和Beclin-1的表達(dá)水平較Sham組顯著提高,P62的表達(dá)水平較Sham組明顯下降(p0.05); TBI+EPO組LC3、ATG5和Beclin-1的表達(dá)水平較TBI組有顯著提高,而P62的表達(dá)水平較TBI組進(jìn)一步下降(p0.05)。免疫熒光染色結(jié)果提示,外傷后24小時(shí),TBI組LC3、ATG5和Beclin-1染色陽(yáng)性細(xì)胞細(xì)胞率較對(duì)照組顯著提高(p0.05)；外傷后EPO治療可以進(jìn)一步提高LC3、ATG5和Beclin-1染色陽(yáng)性細(xì)胞率(p0.05)。結(jié)論：TBI可誘導(dǎo)損傷皮層神經(jīng)細(xì)胞自噬水平上調(diào)；EPO治療TBI可以進(jìn)一步提高損傷皮層神經(jīng)細(xì)胞的自噬水平；自噬可能參與了EPO治療TBI的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。第四部分 促紅細(xì)胞生成素治療TBI的安全性和有效性：基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析目的：EPO在TBI動(dòng)物模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,然而EPO對(duì)于臨床TBI患者的治療作用尚不明確。本研究的目的是對(duì)EPO治療TBI患者的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析,以明確EPO對(duì)TBI患者的臨床治療價(jià)值。方法：利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed, Web of Science, MEDLINE, Embase,和Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù),同時(shí)通過手工檢索相關(guān)系研究文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。檢索日期為自建庫(kù)至2016年1月1日,檢索已公開發(fā)表的研究EPO治療TBI患者的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trials, RCTs)o觀測(cè)的結(jié)局指標(biāo)包括：神經(jīng)功能預(yù)后良好率、死亡率、植物生存率、住院時(shí)間以及相關(guān)的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。連續(xù)變量采用平均差(mean difference, MD )和95%置信區(qū)間表示；二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio, RR)或風(fēng)險(xiǎn)差(risk difference, RD )和95%置信區(qū)間表示;采用I2和卡方檢驗(yàn)檢測(cè)納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。結(jié)果：按照檢索策略共查到346篇文獻(xiàn),最終5個(gè)RCTs,包括915例患者符合標(biāo)準(zhǔn)并納入研究。其中研究神經(jīng)功能預(yù)后良好率的文獻(xiàn)2篇,研究死亡率的文獻(xiàn)5篇,研究植物生存率的文獻(xiàn)2篇,研究住院時(shí)間的文獻(xiàn)2篇,研究深靜脈血栓的文獻(xiàn)4篇。Meta分析結(jié)果顯示：對(duì)于TBI患者,EPO治療可以顯著降低死亡率(RR=0.69; 95%CI=0.49, 0.96; p=0.03)并縮短住院時(shí)間(MD=-7.59; 95% CI=-9.71,-5.46; p0.0001); EPO治療對(duì)于神經(jīng)功能預(yù)后良好率(RR=1.00, 95% CI=0.88, 1.15, p=0.97),植物生存率(RR=1.13; 95% CI=0.53, 2.42; p=0.75)和深靜脈血管發(fā)生率(RD=0.00, 95% CI=-0.05, 0.05, p=1.00)無顯著影響。結(jié)論：EPO治療TBI患者是有顯著臨床效果的,表現(xiàn)為顯著降低患者死亡率,并且不以增加患者植物生存的發(fā)生率為代價(jià),EPO治療可以顯著縮短患者住院時(shí)間；EPO治療是安全的,并不增加患者深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是EPO治療并不顯著改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后,因此,尚需要更多的設(shè)計(jì)良好的、多中心、大樣本RCTs進(jìn)一步明確EPO治療TBI患者的最佳藥物劑量、給藥策略和給藥時(shí)間窗。
【圖文】：

圖１．１邋ＥＰＯ／ＥＰＯ－民神經(jīng)保護(hù)作用的信號(hào)通路示意圖［３０Ｊ逡逑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，近期多項(xiàng)研究顯示，在腦、脊髓缺血后再灌注、低氧缺血環(huán)逡逑

２．３實(shí)驗(yàn)結(jié)果逡逑２．３．１皮層神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡檢測(cè)逡逑Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ結(jié)果見圖２．１所示，Ｓｈａｍ組和ＥＰＯ組中，皮層ｃａｓｐａｓｅ－３呈少量逡逑表巧；與Ｓｈａｍ組相比，ＴＢＩ后２４小時(shí)損傷皮層組織的ｃａｓｐａｓｅ－３表巧水平呈顯著逡逑性上調(diào)（１．６３±０．１１邋ＶＳ邋ｓｈａｍ邋ｇｒｏｕｐ，邋ｐ＜０．０５）；與邋ＴＢＩ邋組相比，ＴＢＩ邋后邋６邋小時(shí)給予邋ＥＰＯ逡逑治療顯著降低損傷皮層ｃａｓｐａｓｅ－３表這水平（１．６３±０．１１邋ＶＳ邋１．１９±０．０７，ｐ＜０．０５）。統(tǒng)計(jì)逡逑結(jié)果提示ＥＰＯ對(duì)ＴＢＩ損傷皮層細(xì)胞有顯著的保護(hù)作用。逡逑Ｓｈａｍ邋ＥＰＯ邋ＴＢＩ邋ＴＢＩ＋ＥＰＯ逡逑Ｃａｓｐａｓｅ－３邋Ｉ逡逑Ｍｌ邋ｔｉＭ逡逑Ｉ邋ｉｍｐ邐哪圃＾，逡逑？逡逑（邐Ｉ逡逑工邐★逡逑0邋．邐，，逡逑曼２．0１逡逑Ｏ逡逑－巧邐下逡逑芝器１．５－逡逑＂玄邐W 邐Ｔ逡逑Ｃ邋Ｗ邐￣邐：邐ｒ＾ＴＴＴＴ＾逡逑魯巧１．０－幌p邋ｔ：■定巧逡逑巧■§邐輯強(qiáng)逡逑0邋Ｓ邐試邐＂逡逑Ｘ邋０）邋口．５－邐：；：：：：：：：：：：：：：：：；：：：；：邐—…逡逑山。邐坦戰(zhàn)：逡逑0邋０．０邋Ｊ邋心；中甲扣；－；３邐１＂邋ｆ邋Ｉ邋ｄ邐【Ｔ－邋■邐…甲－逡逑ｔ邋《《務(wù)令務(wù)逡逑圖２．１促紅細(xì)胞生成素對(duì)ＴＢＩ大鼠皮層ｃａｓｐａｓｅ－３表這水平的影響，＊邋Ｐ＜０．０５逡逑１４逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R651.15

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7 向月;miR-124-3p通過負(fù)調(diào)控Caveolin-1表達(dá)在AD中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

8 杜慧杰;蛋氨酸—腦腓肽非受體途徑神經(jīng)保護(hù)作用的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

9 惠新晨;17β-雌二醇和GPR30的選擇性激動(dòng)劑G1在小鼠CA/CPR模型中的神經(jīng)保護(hù)作用研究[D];東南大學(xué);2015年

10 孟憲珂;蓽茇酰胺類化合物的設(shè)計(jì)合成及神經(jīng)保護(hù)作用研究[D];蘭州大學(xué);2016年

本文編號(hào)：2573488