【摘要】：肝衰竭的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前公認(rèn)主要包括兩方面：一是各種因素對肝細(xì)胞的直接損傷，如藥物、病毒等，另一種則為免疫機(jī)制，例如通過細(xì)胞因子或內(nèi)毒素等介導(dǎo)的免疫損傷。凝血功能障礙是肝衰竭臨床主要特征之一，而因肝衰竭入住ICU的患者往往多合并有膿毒癥，預(yù)后更差。本研究旨在探討肝衰竭合并膿毒癥中凝血因子的水平變化及炎癥因子在其中的作用。實驗主要由以下幾部分構(gòu)成： 第一部分肝衰竭凝血功能障礙與膿毒癥的臨床相關(guān)性研究 目的：肝衰竭與膿毒癥患者凝血功能的臨床檢測及預(yù)后判斷 方法：1常規(guī)檢測肝衰竭合并膿毒癥患者的血漿纖維蛋白原FIB（I因子）、凝血因子Ⅱ（Ⅱ因子）、凝血因子Ⅶ（Ⅶ因子）、凝血因子Ⅴ（Ⅴ因子）、鈣離子（IⅤ因子）、抗凝血酶Ⅲ（AT3）、血小板（PLT）、平均血小板體積（MPV）、D-二聚體、凝血酶原時間（PTA）、和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）水平，并與肝衰竭組、肝硬化組進(jìn)行比較。2對30例肝衰竭合并膿毒癥組進(jìn)行血栓彈力圖的檢測，并與30例肝衰竭組、30例肝硬化組進(jìn)行比較。3對肝衰竭合并膿毒癥患者進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析并建立回歸方程。 結(jié)果：1肝衰竭合并膿毒癥患者FIB（1.12±0.56g/L）、Ⅱ因子（15.77±9.82%）、Ⅶ因子（12.29±11.47%）、Ⅴ因子（19.48±17.64%）、AT3（14.41±8.31%）、PLT（34.41±22.07X109）、MPV（10.65±1.11fL）、D二聚體（13.64±5.54mg/L）、和FDP（23.40±16.89ug/ml）水平與對照組相比較，差異均有顯著性(P 0.05)。2肝衰竭合并膿毒癥患者的血栓彈力圖參數(shù)中，K值（7.44±2.49）、R值（19.10±2.73）、angle（25.61±9.42）、MA（19.71±6.61）、CI（9.80±3.33）水平與對照組相比較，差異均有顯著性(P 0.05)。3獲得的Logistic回歸預(yù)測模型為：p=1/(1+e(-0.128*X1-0.058*X2+0.211*X3+0.2*X4+0.25))，此回歸方程判斷預(yù)后好壞的特異度，靈敏度和準(zhǔn)確度分別為92%、93.9%、92.8%。在這11個因素中，Ⅶ因子（OR=0.88,95%CI:0.787~0.985）、PLT (OR=0.944，95%CI:0.907~0.982)、FDP(OR=1.235，95%CI:1.052~1.451)、D二聚體（OR=1.235，95%CI:1.076~1.388）4個因素進(jìn)入回歸方程。 結(jié)論：當(dāng)肝衰竭伴隨有膿毒癥時，其凝血障礙加劇。在總計11個凝血障礙相關(guān)因素中，Ⅶ因子、PLT、FDP、D二聚體這4個因素可能是影響慢加急性肝衰竭合并膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立因素。 第二部分肝衰竭凝血功能障礙與膿毒癥時炎癥因子IL-4、IL-6、IL10、IL-17表達(dá)水平的研究 目的：檢測炎癥因子IL-4、IL-6、 IL10、IL-17在肝衰竭凝血功能障礙與膿毒癥中的水平。 方法：ELISA方法檢測30例肝衰竭合并膿毒癥患者炎癥因子IL-4，IL-6，IL10和IL-17表達(dá)水平，并與30例肝衰竭患者、30例肝硬化患者之間的比較。 結(jié)果：肝衰竭合并膿毒癥患者炎癥因子IL-6（61.64±14.38pg/ml）、IL-10（49.43±8.15pg/ml）、IL-17（685.27±122.91pg/ml）與對照組比較有顯著差異（P0.05），IL-4（21.54±5.59pg/ml）無明顯差異（P0.05）。 結(jié)論：當(dāng)肝衰竭合并有膿毒癥時，IL-6、IL-10、IL-17表達(dá)水平明顯升高。 第三部分阻斷IL-6可能提高小鼠膿毒癥易感性的初步研究 目的：建立IBD小鼠，驗證IL-6在炎癥時發(fā)揮的作用，并且探尋IL-6的作用機(jī)制。 方法：通過枸櫞酸桿菌灌胃法，建立IBD小鼠模型；以滅活的枸櫞酸桿菌灌胃作為對照，通過流式細(xì)胞術(shù)檢測IBD小鼠及對照組之間小腸派氏結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)中Th17細(xì)胞的含量；對IBD小鼠進(jìn)行靜脈注射IL-6的中和抗體，，以注射IgG抗體作為對照，進(jìn)行Th17細(xì)胞的檢測及計算建模成功率。 結(jié)果：需選擇5周齡小鼠適合建立IBD小鼠模型；在小腸派氏結(jié)中產(chǎn)生的CD4+T細(xì)胞中IL-17A+Th細(xì)胞比例明顯增加；IL-6中和抗體處理的IBD小鼠降低了IL-17A+Th細(xì)胞的比例，提高了IBD小鼠建模成功率。 結(jié)論：Th17細(xì)胞的分化和活化需要IL-6的誘導(dǎo)。通過Th-17的途徑，IL-6水平的下降導(dǎo)致了實驗小鼠更易于發(fā)生腸源性感染，基于肝衰竭膿毒癥來自于腸源性感染的重要性，IL-6水平與小鼠腸源性感染的發(fā)生率的顯著差別可以初步推斷，IL-6在人類肝衰竭合并膿毒癥時的水平升高，可能屬于機(jī)體的免疫防御機(jī)制，但由此又可能會同時帶來加重凝血功能障礙的不良后果。
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【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R575.3

【參考文獻(xiàn)】

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1 梁惕湖;盧羅生;;73例慢性乙型肝炎患者血清Th1/Th2型細(xì)胞因子水平研究[J];國際內(nèi)科學(xué)雜志;2008年08期

2 吳學(xué)忠;;Th17細(xì)胞的研究進(jìn)展[J];國際免疫學(xué)雜志;2007年06期

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本文編號：2372042