【摘要】：顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙在顱腦創(chuàng)傷患者中很常見,是影響顱腦創(chuàng)傷患者預(yù)后的一個(gè)重要因素。既往觀點(diǎn)認(rèn)為,顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙是由創(chuàng)傷導(dǎo)致組織損傷、失血性休克以及后續(xù)液體復(fù)蘇過程中血液稀釋、纖溶亢進(jìn)、炎癥反應(yīng)、酸中毒與低體溫等因素綜合作用的結(jié)果,但這些機(jī)制并不能完全解釋這一現(xiàn)象。作為啟動(dòng)外源性凝血途徑的核心,凝血因子Ⅶa(coagulation factor Ⅶa, FⅦa)活性的高低在很大程度上直接決定了顱腦創(chuàng)傷后機(jī)體的凝血狀態(tài)。另外,隨著流行病學(xué)和分子病理生物學(xué)的發(fā)展,越來越多的證據(jù)表明遺傳學(xué)因素在調(diào)控血漿FⅦa活性過程中發(fā)揮重要作用。因此,本研究首先分析單純性顱腦創(chuàng)傷患者血漿FⅦa活性與凝血功能障礙和進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷的關(guān)系；然后,從分子生物學(xué)角度,闡述FⅦ基因多態(tài)性與單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙的相關(guān)性；最后,回歸臨床治療,探討外源性FⅦa在單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙治療過程中的有效性和安全性�？傊�,力求從新的角度來解釋顱腦創(chuàng)傷后發(fā)生凝血功能障礙的機(jī)制,并為臨床治療提供有效策略。 第一部分：?jiǎn)渭冃燥B腦創(chuàng)傷患者血漿凝血因子Ⅶa活性與凝血功能障礙和進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷的相關(guān)性分析 目的 探討血漿FⅧa活性與單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙和進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷的關(guān)系。 方法 在2010年8月～2012年12月期間,根據(jù)研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn),共收集年齡≥16歲、中重度單純性顱腦創(chuàng)傷患者81例,在到達(dá)神經(jīng)外科急救中心后24小時(shí)內(nèi)采集外周靜脈血標(biāo)本并送檢國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(international normalized ratio,INR)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)、血小板和FⅦ凝血活性。入院時(shí)INR1.2、和/或APTT40秒、和/或血小板120×109/L被診斷為顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙；當(dāng)隨訪頭顱CT報(bào)告提示顱內(nèi)血腫容積增大或出血性損傷部位增多時(shí)被診斷為進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷。采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)單純性顱腦創(chuàng)傷后發(fā)生凝血功能障礙和進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 81例單純性顱腦創(chuàng)傷患者中,凝血功能障礙組患者血漿FⅦa活性顯著低于凝血功能正常組(85.69±34.88%vs99.57±29.37%,P0.05)。低活性組(FⅦa活性77.5%)患者發(fā)生凝血功能障礙是高活性組(FⅦa活性≥177.5%)的5.52倍(95%可信區(qū)間1.82-16.68,P0.05)。進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷患者血漿FⅦa活性顯著低于非進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷患者(70.76±18.21%vs105.76±33.27%,P0.001)。逐步Logistic回歸分析顯示血漿FⅦa活性77.5%(OR=4.53,95%可信區(qū)間1.62-12.67,P0.05)是單純性顱腦創(chuàng)傷患者發(fā)生進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。81例單純性顱腦創(chuàng)傷患者的死亡率為7.4%(n=6),死亡組患者血漿FⅦa活性相對(duì)低于幸存組(91.44±47.19%vs92.01±32.04%),但兩組間死亡率無顯著性差異(P0.05)。 結(jié)論 單純性顱腦創(chuàng)傷患者血漿FⅦa活性低下與創(chuàng)傷后凝血功能障礙密切相關(guān),但與死亡率無關(guān)；血漿FⅦa活性低下和凝血功能障礙是進(jìn)展性顱內(nèi)出血性損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 第二部分：凝血因子Ⅶ基因多態(tài)性與單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙的相關(guān)性分析 目的 從分子生物學(xué)角度來探討FⅦ基因多態(tài)性對(duì)FⅦa活性的影響,進(jìn)而明確FⅦ基因多態(tài)性與單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙之間的關(guān)系。 方法 在2011年3月～2013年3月期間,根據(jù)研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn),共收集單純性顱腦創(chuàng)傷患者240例,在到達(dá)神經(jīng)外科急救中心后24小時(shí)內(nèi)采集外周靜脈血標(biāo)本并送檢APTT、血小板和FⅦ凝血活性等相關(guān)研究指標(biāo)。入院時(shí)INR1.2、和/或APTT40秒、和/或血小板120×109/L被診斷為顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)或直接PCR方法檢測(cè)FⅦ多態(tài)性基因型。采用χ2檢驗(yàn)分析基因型Hardy-Weinberg遺傳平衡；組間計(jì)量資料的差異性比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析,組間計(jì)數(shù)資料的差異性比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果P0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 FⅦ基因-323P0/P10、-401G/T多態(tài)性沒有出現(xiàn)P1oP10、TT基因型；FⅦ基因多態(tài)性各基因型攜帶者血漿FⅦa活性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血漿FⅦa高活性組(≥75.88%)和低活性組(75.88%)患者之間、凝血功能障礙和正常組患者之間Ⅶ基因-323Po/Pi0、R353Q、-401G/T和-670A/C多態(tài)性基因型分布均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血漿FⅦa高活性組(≥75.88%)和低活性組(75.88%)組患者之間FⅦ基因-402G/A多態(tài)性基因型和等位基因分布差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；凝血功能障礙和正常組患者之間FⅦ基因-402G/A和IVS7多態(tài)性基因型和等位基因分布差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 結(jié)論 FⅦ基因-402G/A多態(tài)性與血漿FⅦa活性有關(guān),等位基因G402對(duì)維持血漿FⅦa較高活性有促進(jìn)作用；FⅦ基因-402G/A和ⅣS7多態(tài)性與單純性顱腦創(chuàng)傷患者凝血功能障礙的發(fā)生率有關(guān),等位基因G402和H6攜帶者顱腦創(chuàng)傷后凝血功能障礙的發(fā)生率較低。 第三部分：小劑量重組人凝血因子Ⅶa在單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙治療中的作用 目的 探討小劑量重組人凝血因子Ⅶa(recombinant human coagulation factor Ⅶa, rFⅦa)在單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙治療過程中的有效性和安全性。 方法 顱腦創(chuàng)傷患者入院后24小時(shí)內(nèi)首次檢測(cè)INR1.2、和/或APTT40秒、和/或血小板120×109/L,被診斷為顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙。根據(jù)研究對(duì)象納入和排除標(biāo)準(zhǔn),對(duì)納入研究范圍的單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙患者,隨機(jī)分為常規(guī)治療組(給予血液制品)和rⅦa治療組(給予小劑量rFⅦa：20ug/kg體重)。入院后前3天作為凝血功能障礙觀察治療的時(shí)間窗,分別在治療前、治療中和治療后檢測(cè)凝血功能狀態(tài),比較凝血指標(biāo)的變化情況。連續(xù)變量資料的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)資料的wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)等級(jí)資料進(jìn)行分析,并采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果P0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 在2010年1月～2012年12月期間,從631例凝血功能障礙患者中篩選出符合研究條件的單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙患者86例,常規(guī)治療組59例,rⅦa治療組27例。治療前,兩組間基線指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后,rFⅦa治療組患者INR低于常規(guī)治療組(1.07±0.17vs1.23±0.16,P0.001),且下降幅度明顯大于常規(guī)治療組(0.29±0.23vs0.11±0.39,P0.05)；兩組間其他凝血指標(biāo)及住院時(shí)間、院內(nèi)死亡率等方面的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；rFⅦa治療組患者在治療期間沒有發(fā)生血栓栓塞等不良事件。 結(jié)論 小劑量rFⅦa可明顯降低單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙患者的INR,能夠有效糾正凝血功能障礙,在治療過程中沒有發(fā)生血栓栓塞等不良事件,認(rèn)為是安全、有效的,但對(duì)縮短住院時(shí)間和降低院內(nèi)死亡率沒有顯著作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R651.15

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2268312