本文關(guān)鍵詞： 2型糖尿病家兔模型 Aβ_(1-42) 凋亡細(xì)胞指數(shù) SWI MRS DTI MoCA　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的 本研究旨在通過(guò)建立2型糖尿病(T2DM)家兔模型,觀察其不同T2DM病程腦組織Aβ1-42蛋白表達(dá)及凋亡細(xì)胞變化,并進(jìn)行SWI、MRS和DTI檢查。分析腦組織病理改變與MRS數(shù)據(jù)相關(guān)性,評(píng)估多模態(tài)MRI檢查能否反映T2DM腦組織病理變化及T2DM病程對(duì)腦組織損傷的影響。通過(guò)對(duì)不同病程的T2DM患者進(jìn)行SWI相位值、MRS和DTI檢查,并通過(guò)MoCA評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能檢查。分析MIRI檢查數(shù)據(jù)與MoCA評(píng)分相關(guān)性,評(píng)估多模態(tài)MRI檢查能否及早預(yù)測(cè)T2DM患者認(rèn)知功能損傷。探討SWI相位值、MRS和DTI反映和評(píng)估T2DM腦組織病理改變、認(rèn)知功能損傷及其在臨床早期診斷、病情評(píng)估和動(dòng)態(tài)觀察等方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。 材料與方法 1.健康雄性家兔18只,隨機(jī)分為2型糖尿病(type2diabetes mellitus, T2DM)模型組、高脂高糖組、正常對(duì)照組(normal control, NC),每組6只。T2DM模型組家兔高脂高糖飼料喂食8周后,經(jīng)檢測(cè)出現(xiàn)胰島素抵抗則耳緣靜脈1次性注射四氧嘧啶(100mg/kg)。比較各組家兔葡萄糖耐量試驗(yàn)血糖、胰島素變化結(jié)果和0.5h胰島素(insulin0.5h, I0.5h)和0.5h葡萄糖(glucose0.5h, G0.5h)比值(I0.5h/G0.5h)、胰島素曲線下面積(area under the curve of insulin, AUC1)、血糖曲線下面積(area under the curve of glucose, AUCg)和ACU1/ACUG結(jié)果,判斷T2DM家兔模型組是否具備T2DM相應(yīng)的病理生理特點(diǎn)。 2.健康雄性家兔30只,隨機(jī)分為T2DM模型組24只、正常對(duì)照(normal control, NC)組6只。T2DM組家兔按T2DM病程又分為T2DM12w組、T2DM16w組、T2DM20w組和T2DM24w組4個(gè)亞組,每組均為6只。各組隨機(jī)取 3只家兔免疫組化法檢測(cè)雙側(cè)額葉、海馬CA3區(qū)、后扣帶回Aβ1-42蛋白表達(dá)及TUNEL染色檢測(cè)雙側(cè)海馬CA3區(qū)凋亡細(xì)胞。各組家兔進(jìn)行腦部SWI、MRS和DTI序列掃描,測(cè)量雙側(cè)額葉、海馬區(qū)、后扣帶回相位值并與Aβ1-42蛋白進(jìn)行相關(guān)分析；測(cè)量雙側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr及mI/Cr值,分析NAA/Cr與海馬CA3區(qū)凋亡細(xì)胞指數(shù)(Apoptosis index, AI)相關(guān)性；測(cè)量雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)、前、后扣帶回和胼胝體膝部、壓部ADC值和FA值。3.T2DM患者共39例,按T2DM病程分為2個(gè)亞組：T2DMA組：T2DM病程10年,17例患者。T2DMB組：T2DM病程≥10年,22例患者。年齡范圍：55-70歲。收集年齡、性別、受教育程度、血壓與T2DM患者匹配的28名志愿者作為對(duì)照組(health control, HC)。所有受試者均進(jìn)行T2-FLAIR, SWI、MRS、DTI序列掃描和MoCA評(píng)分。比較各組MRI數(shù)據(jù)和MoCA評(píng)分,分析T2DM組MRI數(shù)據(jù)和MoCA評(píng)分相關(guān)性。 結(jié)果 1.T2DM組家免模型制備結(jié)果 T2DM組家兔空腹血糖為12.38±1.25mmol/L,符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),其糖耐量試驗(yàn)各時(shí)間點(diǎn)血糖明顯高于NC組和高脂高糖組家兔(P0.05)；T2DM組家兔空腹胰島素為23.23±4.65mu/L,高于NC組和高脂高糖組家兔(P0.05),其糖耐量試驗(yàn)胰島素高峰時(shí)間點(diǎn)晚于NC組和高脂高糖組家兔；T2DM組家兔10.5h/G0.5h低于NC組和高脂高糖組家兔(P0.05)；T2DM組家兔ACUG高于NC組和高脂高糖組家兔(P0.05),ACU1低于高脂高糖組家兔,高于NC組(P0.05)；T2DM家兔組ACU1/ACUG值低于NC組和高脂高糖組家兔(P0.05)。 2.T2DM家兔病理和MRI檢查結(jié)果 2.1T2DM各組家兔額葉、海馬CA3區(qū)Aβ1-42蛋白平均光密度值均高于NC組(P0.05)。T2DM12w組與T2DM16W組家兔額葉、海馬CA3區(qū)Aβ1-42蛋白平均光密度值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM12w組、T2DM16w組家兔額葉、海馬CA3區(qū)Aβ1-42蛋白平均光密度值均低于T2DM20w組和T2DM24w組(P0.05);T2DM20w組家兔額葉、海馬CA3區(qū)Aβ1-42蛋白平均光密度值也低于T2DM24w組(P0.05)；NC組與T2DM12w組、T2DM16W組家兔后扣帶回Aβ1-42蛋白平均光密度值之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM20w組、T2DM24w組家兔后扣帶回Aβ1-42蛋白平均光密度值均高于NC組、T2DM12w組和T2DM16w組(P0.05)；T2DM20w組家兔后扣帶回Aβ1-42蛋白平均光密度值低于T2DM24w組(P0.05) 2.2NC組家兔海馬CA3區(qū)AI低于T2DM各組(P0.05)；T2DM12w組和T2DM16w組AI比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM20w組AI高于T2DM12w組和T2DM16w組,但低于T2DM24w組(P0.05)；T2DM24w組AI高于T2DM12w組、T2DM16w組及T2DM20w組(P0.05)。 2.3NC組家兔額葉、海馬區(qū)相位值高于T2DM各組家兔(P0.05)；T2DM12w組家兔額葉、海馬區(qū)相位值與T2DM16w組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM20w組家兔額葉及海馬區(qū)相位值低于T2DM12w組、T2DM16w組,但高于T2DM24w組(P0.05)；T2DM24w組額葉、海馬區(qū)相位值低于T2DM12w組、T2DM16w組及T2DM20w組(P0.05)。NC組、T2DM12w組和T2DM16w組家兔后扣帶回相位值組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM20w組家兔后扣帶回相位值低于NC組、T2DM12w組及T2DM16w組,而高于T2DM24w組(JP0.05)。 2.4NC組海馬區(qū)NAA/Cr為1.22+0.07,高于T2DM各組(P0.05)；T2DM12w組和T2DM16w組NAA/Cr比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM20w組NAA/Cr低于T2DM12w組、T2DM16w組,高于T2DM24w組(P0.05)；T2DM24w組NAA/Cr低于T2DM12w組、T2DM16w組及T2DM20w組(P0.05)。NC組海馬區(qū)Cho/Cr為0.50±0.01,低于除T2DM12w組以外T2DM各組(P0.05)；T2DM12w組和T2DM16w組Cho/Cr比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM20w組Cho/Cr高于T2DM12w組、T2DM16w組,但低于T2DM24w組(P0.05)；T2DM24w組Cho/Cr高于T2DM12w組、T2DM16w組及T2DM20w組。NC組、T2DM12w組及T2DM16w組海馬區(qū)mI/Cr組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM20w組ml/Cr高于NC組、T2DM12w組及T2DM16w組,但低于T2DM24w組(P0.05)。 2.5與NC組比較,T2DM12w組家兔額葉白質(zhì)、前、后扣帶回、胼胝體膝部、壓部的ADC、FA值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DM16w組家兔后扣帶回、胼胝體膝部、胼胝體壓部ADC增高,FA降低(P0.05)；T2DM20w及T2DM24,w組家兔額葉白質(zhì)、前、后扣帶回、胼胝體膝部、壓部的ADC隨病程增加ADC逐漸增高,FA逐漸降低(P0.05) 2.6T2DM12w組、T2DM16w組、T2DM20w組及T2DM24w組額葉、海馬和后扣帶回Aβ1-42平均光密度值與相位值相關(guān)系數(shù)r均為負(fù)值(P0.05)。 2.7T2DM12w組、T2DM16w組、T2DM2ow組及T2DM24w組家兔海馬區(qū)AI與NAA/Cr相關(guān)系數(shù)r均為負(fù)值(P0.05)。 3.T2DM患者M(jìn)oCA評(píng)分及MRI檢查結(jié)果 3.1HC組、T2DMA組及T2DMB組MoCA評(píng)分分別為29.39±0.83、28.29±1.86、25.54±2.15,各組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)3.2HC組雙側(cè)海馬區(qū)、額葉和后扣帶回相位值高于T2DMA組和T2DMB組(P0.05)；T2DMA組雙側(cè)海馬區(qū)、額葉和后扣帶回相位值高于T2DMB組(P0.05)。 3.3HC組左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr高于T2DMA組和T2DMB組(P0.05)；T2DMA組左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr高于T2DMB組(P0.05)。HC組左側(cè)海馬區(qū)Cho/Cr和Ins/Cr低于T2DMA組和T2DMB組(P0.05)；T2DMA組左側(cè)海馬區(qū)Cho/Cr和Ins/Cr低于T2DMB組(P0.05) 3.4HC組雙側(cè)額葉、雙側(cè)前、后扣帶回、胼胝體膝部和胼胝體壓部ADC值低于T2DMA組和T2DMB組(P0.05)；T2DMA組雙側(cè)額葉、雙側(cè)前、后扣帶回、胼胝體膝部和胼胝體壓部ADC值低于T2DMB組(P0.05)。 3.5HC組雙側(cè)額葉、雙側(cè)前、后扣帶回、胼胝體膝部和胼胝體壓部FA值高于T2DMA組和T2DMB組(P0.05)；T2DMA組雙側(cè)額葉、雙側(cè)前、后扣帶回、胼胝體膝部和胼胝體壓部FA值高于T2DMB組(P0.05)。 3.6T2DMA組和T2DMB組MoCA評(píng)分與雙側(cè)海馬區(qū)、雙側(cè)額葉、雙側(cè)后扣帶回相位值相關(guān)系數(shù)r均為正值,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；T2DMA組和T2DMB組MoCA評(píng)分與左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr相關(guān)系數(shù)r為正值(P0.05)T2DMA組和T2DMB組MoCA評(píng)分與Cho/Cr、Ins/Cr相關(guān)系數(shù)均為負(fù)值(P0.05)；T2DMA組和T2DMB組MoCA評(píng)分與所測(cè)部位ADC值相關(guān)系數(shù)均為負(fù)值(P0.05),T2DMA組和T2DMB組MoCA評(píng)分與所測(cè)部位FA值相關(guān)系數(shù)均為正值(P0.05)。 結(jié)論 1.本實(shí)驗(yàn)方法制備的T2DM家兔模型符合糖尿病動(dòng)物模型診斷標(biāo)準(zhǔn)；該模型家兔存在胰島素抵抗和胰島p細(xì)胞功能損傷,具備T2DM病理特征。 2.T2DM家兔額葉、海馬CA3區(qū)和后扣帶回存在Ap1-42蛋白沉積,海馬CA3區(qū)檢測(cè)到凋亡細(xì)胞。T2DM病程越長(zhǎng),Aβ1-42蛋白沉積越多,凋亡細(xì)胞指數(shù)越高。T2DM家兔額葉、海馬CA3區(qū)Ap1-42蛋白沉積要早于后扣帶回。 3.T2DM家兔額葉、海馬區(qū)和后扣帶回相位值降低,隨T2DM病程增加,相位值逐漸降低,后扣帶回相位值降低要晚于額葉和海馬區(qū)；T2DM家兔海馬區(qū)NAA/Cr降低,Cho/Cr和]ml/Cr升高,NAA/Cr發(fā)生變化早于Cho/Cr和mI/Cr,mI/Cr最晚發(fā)生變化；T2DM家兔額葉白質(zhì)、前、后扣帶回、胼胝體膝部、壓部的ADC值逐漸增高,FA值逐漸降低,后扣帶回、胼胝體膝部、胼胝體壓部發(fā)生變化早于前扣帶回和額葉白質(zhì)。 4.T2DM家兔額葉、海馬和后扣帶回Aβ1-42平均光密度值與相位值呈負(fù)相關(guān),海馬區(qū)AI與NAA/Cr亦呈負(fù)相關(guān),表明SWI和MRS可以反映腦組織病理改變。 5.T2DM家兔額葉、海馬及后扣帶回檢測(cè)到Ap1-42蛋白,提示T2DM腦損傷可能與AD存在共同的病理改變。 6.隨著臨床上T2DM病程延長(zhǎng),患者的認(rèn)知功能逐漸降低；雙側(cè)海馬區(qū)、額葉和后扣帶回相位值逐漸降低；左側(cè)海馬區(qū)NAA/Cr逐漸降低,Cho/Cr和Ins/Cr逐漸升高；雙側(cè)額葉、雙側(cè)前、后扣帶回、胼胝體膝部和胼胝體壓部ADC值逐漸增加,FA值逐漸降低。 7. T2DM患者相位值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)；NAA/Cr與MoCA評(píng)分呈正相關(guān),Cho/Cr、Ins/Cr與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；ADC值與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān),FA值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)。說(shuō)明應(yīng)用多模態(tài)MIRI能反映T2DM患者認(rèn)知功能變化。 8.多模態(tài)SWI、MRS及DTI功能成像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用,能早期反映和評(píng)估T2DM導(dǎo)致的腦組織病理變化及損傷程度,并能較為準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)測(cè)認(rèn)知損傷程度,有望成為糖尿病腦病早期診斷、病情評(píng)估、及時(shí)干預(yù)和治療隨訪的理想影像學(xué)方法。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R651.15;R445.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1555025