發(fā)布時(shí)間：2017-05-25 18:01

  本文關(guān)鍵詞：CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化與抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的通過(guò)對(duì)結(jié)核病患者血漿細(xì)胞色素P 450(CYP)1A1和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)P1基因啟動(dòng)子區(qū)Cp G島甲基化分析,探討CYP1A1和GSTP1基因甲基化狀態(tài)改變與抗結(jié)核藥物所致肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced hepatic injury,ADIH)的關(guān)系,同時(shí)也為ADIH的早期發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化治療方案提供依據(jù)。方法1研究對(duì)象:采用1:1配比病例對(duì)照研究,嚴(yán)格按照病例與對(duì)照的納入及排除標(biāo)準(zhǔn),選擇127例經(jīng)抗結(jié)核治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝損傷的患者為病例組,127例未發(fā)生肝損傷的患者為對(duì)照組。2現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查:查閱病歷獲取研究對(duì)象的性別、年齡、文化程度及職業(yè)等一般情況;煙酒嗜好;結(jié)核病嚴(yán)重程度、既往病史及服藥史;抗結(jié)核化療方案及用藥前后肝功能檢查等情況。同時(shí)收集患者血液標(biāo)本于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?實(shí)驗(yàn)室檢測(cè):采用鹽析法提取外周血細(xì)胞基因組DNA,聚合酶鏈反應(yīng)片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP-PCR)法檢測(cè)多態(tài)性;采用血漿游離DNA提取試劑盒提取血漿游離DNA,游離DNA經(jīng)甲基化修飾試劑盒修飾后采用甲基化特異PCR(MSP)法檢測(cè)CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)Cp G島甲基化水平。4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:研究對(duì)象一般危險(xiǎn)因素、CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)Cp G島甲基化狀態(tài)與ADIH的關(guān)系、ADIH影響因素的多因素分析、CYP1A1和GSTP1基因甲基化交互作用的分析均采用條件Logistic回歸分析,計(jì)算OR值及其95%CI。以上統(tǒng)計(jì)分析均雙側(cè)檢驗(yàn),規(guī)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。結(jié)果1一般危險(xiǎn)因素的分析:病例組和對(duì)照組中婚姻、文化程度、職業(yè)、BMI、吸煙、飲酒、結(jié)核病類(lèi)型等因素的分析結(jié)果顯示,飲酒可能為ADIH發(fā)生的危險(xiǎn)因素,其他因素在兩組分布的差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 CYP1A1和GSTP1甲基化與ADIH的關(guān)系:研究結(jié)果顯示病例組中CYP1A1和GSTP1基因甲基化頻率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。為排除兩基因位點(diǎn)多態(tài)性的影響,對(duì)病例組CYP1A1 MspⅠ和GSTP1 Ile105Val位點(diǎn)多態(tài)性與甲基化的相關(guān)性進(jìn)行分析,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在關(guān)聯(lián),故本研究可排除該基因位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)甲基化的影響。最后采用多因素條件Logistic回歸分析調(diào)整了飲酒、CYP1A1和GSTP1基因多態(tài)性因素的影響,發(fā)現(xiàn)CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)Cp G島高甲基化仍是ADIH發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=1.962,2.660)。3 CYP1A1和GSTP1基因甲基化交互作用分析:對(duì)CYP1A1和GSTP1基因各甲基化型別之間是否存在交互作用進(jìn)行了分析,研究結(jié)果顯示CYP1A1和GSTP1基因均發(fā)生甲基化及CYP1A1或GSTP1單一基因甲基化,與均未甲基化相比,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),提示CYP1A1和GSTP1基因甲基化之間存在協(xié)同作用,可作為診斷及治療ADIH的潛在指標(biāo)。結(jié)論1 CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化與ADIH的發(fā)生有關(guān),具有高甲基化特征的患者是發(fā)生ADIH的高危人群。2 CYP1A1和GSTP1基因甲基化型別之間存在協(xié)同作用,CYP1A1和GSTP1基因均發(fā)生甲基化者發(fā)生ADIH的危險(xiǎn)性顯著增加。
【關(guān)鍵詞】：細(xì)胞色素P450 1A1 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1 甲基化 抗結(jié)核藥 肝損傷
【學(xué)位授予單位】：華北理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R52
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 引言10-12
• 第1章 實(shí)驗(yàn)研究12-37
• 1.1 研究?jī)?nèi)容與方法12-20
• 1.1.1 主要材料12-13
• 1.1.2 研究對(duì)象13-14
• 1.1.3 現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查14-15
• 1.1.4 血細(xì)胞基因組DNA的提取15
• 1.1.5 血漿游離DNA的提取15-16
• 1.1.6 血漿游離DNA的修飾與回收16-17
• 1.1.7 CYP1A1和GSTP1基因多態(tài)性檢測(cè)17-18
• 1.1.8 CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化檢測(cè)18
• 1.1.9 資料處理與分析18-19
• 1.1.10質(zhì)量控制19-20
• 1.2 結(jié)果20-27
• 1.2.1 研究對(duì)象基本特征20
• 1.2.2 ADIH一般危險(xiǎn)因素的分析20-22
• 1.2.3 CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化與ADIH的關(guān)系22-25
• 1.2.4 ADIH 影響因素的多因素分析25-26
• 1.2.5 CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化交互作用分析26-27
• 1.3 討論27-32
• 1.3.1 藥物代謝酶參與ADIH發(fā)病研究現(xiàn)狀27-28
• 1.3.2 本研究設(shè)計(jì)亮點(diǎn)28
• 1.3.3 ADIH一般危險(xiǎn)因素結(jié)果分析28-29
• 1.3.4 CYP1A1和GSTP1基因多態(tài)性結(jié)果分析29
• 1.3.5 CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化結(jié)果分析29-31
• 1.3.6 CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化交互作用分析31-32
• 1.3.7 存在問(wèn)題及展望32
• 1.4 小結(jié)32
• 參考文獻(xiàn)32-37
• 第2章 綜述 藥物代謝酶與抗結(jié)核藥物性肝損傷關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展37-50
• 2.1 ADIH的危險(xiǎn)因素37-38
• 2.2 藥物代謝酶參與ADIH發(fā)病的機(jī)制38-39
• 2.3 藥物代謝酶基因多態(tài)性與ADIH的關(guān)聯(lián)39-42
• 2.3.1 NAT2基因多態(tài)性與ADIH的關(guān)系39-40
• 2.3.2 CYP2E1基因多態(tài)性與ADIH的關(guān)系40-41
• 2.3.3 GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性與ADIH的關(guān)系41-42
• 2.3.4 其他基因與ADIH的關(guān)系42
• 2.4 藥物代謝酶DNA甲基化與ADIH的關(guān)聯(lián)42-44
• 2.4.1 表觀遺傳學(xué)機(jī)制42-43
• 2.4.2 CYP2E1基因DNA甲基化與ADIH的關(guān)系43
• 2.4.3 GSTP1基因DNA甲基化與ADIH的關(guān)系43-44
• 2.5 存在問(wèn)題及展望44
• 2.6 結(jié)束語(yǔ)44
• 參考文獻(xiàn)44-50
• 結(jié)論50-51
• 附錄 抗結(jié)核藥物性肝損傷易感因素調(diào)查表51-53
• 致謝53-54
• 導(dǎo)師簡(jiǎn)介54-55
• 作者簡(jiǎn)介55-56
• 學(xué)位論文數(shù)據(jù)集56

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 黃漢平;張麗;;抗結(jié)核藥物對(duì)慢性肝病肺結(jié)核患者肝功能的影響[J];臨床內(nèi)科雜志;2007年05期

2 楊瑞紅,何權(quán)瀛,盧冰冰,張榮葆;谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶M1、T1基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病易感性關(guān)系的研究[J];中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志;2004年02期

3 李健;馬軍;;抗結(jié)核藥物的肝毒性[J];胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志;2008年08期

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 謝鵬鳴;CYP450-2E1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物所致肝損害關(guān)聯(lián)研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2012年

  本文關(guān)鍵詞：CYP1A1和GSTP1基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化與抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：394516