發(fā)布時(shí)間：2017-05-05 17:04

  本文關(guān)鍵詞：廣東地區(qū)慢性HCV感染者IL28B基因多態(tài)性的分布及臨床意義，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景丙型肝炎病毒(h e p a t i t i s C v i r u s,H C V)是感染人體后,導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,繼而引起肝臟炎癥、變性、壞死,甚至終末期肝病,如肝硬化、肝癌等。這除與感染H C V病毒基因型有關(guān)外,還與宿主免疫狀態(tài)、細(xì)胞因子基因型及表達(dá)水平等原因有關(guān)。人體在感染H C V后,大約2 0%的感染者能自發(fā)清除病毒,自發(fā)性清除依賴于宿主和病原體相關(guān)的因素,宿主免疫反應(yīng)在自發(fā)清除中占重要地位,當(dāng)這種免疫應(yīng)答不能徹底清除H C V時(shí),將會(huì)導(dǎo)致慢性感染的發(fā)生。而慢性炎癥會(huì)促使肝臟組織纖維大量增生,甚至導(dǎo)致相關(guān)性肝硬化、肝癌的發(fā)生。因此丙型肝炎感染的結(jié)局除了病毒因素之外,還存在種族人群的差異。由此表明宿主遺傳因素對(duì)疾病的發(fā)生、預(yù)后具有重要影響。人類基因組計(jì)劃研究顯示人類基因的同源性為9 9.9%,僅0.1%的差異就決定了人們遺傳性狀的不同、對(duì)某些疾病易感性的不同及對(duì)某些藥物治療反應(yīng)效果的不同,這些差異集中表現(xiàn)在核苷酸位點(diǎn)的變異,被稱為單核苷酸多態(tài)性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m s,S N P s)。目前國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)位于染色體1 9的編碼干擾素λ-3的I L 2 8 B基因具有S N P,其中r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0三個(gè)位點(diǎn)的變異與H C V自發(fā)清除、干擾素治療應(yīng)答相關(guān)性較大,且存在種族差異。但有關(guān)I L 2 8 B以上三個(gè)位點(diǎn)的變異與H C V病毒載量、肝功能之間的關(guān)系研究相對(duì)較少,特別是廣東地區(qū)I L 2 8 B基因多態(tài)性與H C V病毒載量、基因型和肝功能之間的關(guān)系的研究尚未見報(bào)道,廣東地區(qū)I L 2 8 B基因多態(tài)性r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0三個(gè)位點(diǎn)的分布及其與長(zhǎng)效干擾素療效的相關(guān)報(bào)道尚少。研究目的研究廣東地區(qū)I L 2 8 B基因多態(tài)性的分布特點(diǎn)及其與H C V病毒載量、基因型和肝功能之間的關(guān)系,研究其與長(zhǎng)效干擾素抗病毒療效之間的關(guān)系,探討I L 2 8 B多態(tài)性在H C V感染相關(guān)疾病中的可能作用,探討是否可將I L 2 8 B基因型作為臨床轉(zhuǎn)歸、療效預(yù)測(cè)的判斷指標(biāo)。研究對(duì)象及研究方法1.選擇我院診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病和寄生蟲病學(xué)分會(huì)與肝病學(xué)分會(huì)于2 0 0 8年聯(lián)合制定的《丙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)的慢性丙型肝炎(c h r o n i c h e p a t i t i s C,C H C)患者9 4例,其中7 4例給予抗H C V治療(長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療)。標(biāo)本收集方法:對(duì)于7 4例抗病毒治療患者,收集患者治療前,治療4周、1 2周、2 4周、4 8周和停藥后2 4周的外周靜脈抗凝血,分離血漿和外周血單個(gè)核細(xì)胞(p e r i p h e r a l b l o o d m o n o n u c l e a r c e l l s,P B M C);對(duì)于2 0例未行抗病毒治療患者,只收集患者一次外周靜脈抗凝血,分離血漿和P B M C。2.提取患者P B M C中基因組D N A,設(shè)計(jì)特異性引物分別擴(kuò)增包含I L 2 8 B基因r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 1 2 9 7 9 8 6 0及r s 8 0 9 9 9 1 7的區(qū)域,測(cè)序分析各S N P位點(diǎn)基因型。3.采用中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司試劑盒熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法測(cè)定血漿H C V載量。4.采用丙型肝炎病毒分型特異性引物及熒光探針,應(yīng)用一步法聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合T a q m a n技術(shù),對(duì)丙型肝炎病毒進(jìn)行1型和非1型的熒光P C R分型檢測(cè)(上海之江生物科技股份有限公司)。5.肝功能檢測(cè):采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)(儀器廠家:日本O L Y M P U S A U 2 7 0 0)。6.所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析學(xué)處理,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料根據(jù)數(shù)據(jù)情況采用卡方檢驗(yàn)或精確概率計(jì)算法檢驗(yàn);P0.0 5為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究?jī)?nèi)容及研究結(jié)果1.9 4例慢性H C V感染者均完成宿主I L 2 8 B基因測(cè)序,r s 1 2 9 8 0 2 7 5位點(diǎn)基因型為A A、A G、G G各7 5(7 9.8%)、1 9(2 0.2%)、0(0%)例;r s 1 2 9 7 9 8 6 0位點(diǎn)基因型為C C、C T、T T各7 8(8 3.0%)、1 6(1 7.0%)、0(0%)例;r s 8 0 9 9 9 1 7位點(diǎn)基因型為T T、T G、G G各8 2(8 7.2%)、1 2(1 2.8%)、0(0%)例。2.9 4例患者中共有8 9例進(jìn)行了H C V基因分型檢測(cè),其中H C V-1型占7 4.2%,H C V-非1型占2 5.8%,兩者之間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.0 0 5)。3.94例患者入組時(shí)均進(jìn)行了肝功能及HCV-RNA載量的檢測(cè),IL28B rs12980275、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 8 0 9 9 9 1 7三個(gè)位點(diǎn)的變異與血清總膽紅素(T B)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(A S T)、白蛋白(A L B)、膽堿酯酶(C H E)、血漿凝血酶原時(shí)間(P T)及H C V-R N A水平均無(wú)關(guān)系(P0.0 5);r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 8 0 2 7 5位點(diǎn)的變異與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(A L T)的水平無(wú)關(guān)(P0.0 5),而r s 1 2 9 7 9 8 6 0位點(diǎn)基因型為C C者,其A L T水平較C T者高,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0 0 8)。4.7 4名慢性H C V感染者長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療后R V R率為6 6.2%,S V R率為7 7.0%。H C V-1型感染者與H C V-非1型感染者長(zhǎng)效干擾素療效無(wú)明顯差異(P0.0 5)。對(duì)H C V-1型患者,僅r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型與S V R有關(guān),結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(S V R組v s.N o n S V R組,8 8.4%v s.5 8.3%,P0.0 5);對(duì)H C V-非1型患者,r s 8 0 9 9 9 1 7、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 1 2 9 8 0 2 7 5三個(gè)位點(diǎn)與R V R、S V R均無(wú)關(guān),結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.0 5)。研究結(jié)論1.廣東地區(qū)慢性HCV感染者IL28B基因rs12980275、rs12979860、rs8099917位點(diǎn)分別以A A(占7 9.8%)、C C(占8 3.0%)、T T(占8 7.2%)為主;2.r s 1 2 9 8 0 2 7 5、r s 1 2 9 7 9 8 6 0、r s 8 0 9 9 9 1 7三個(gè)位點(diǎn)的變異與廣東地區(qū)慢性H C V感染者的外周血H C V-R N A水平均無(wú)關(guān);r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型者具有較高的A L T水平;3.廣東地區(qū)慢性HCV感染者使用長(zhǎng)效干擾素+利巴韋林聯(lián)合治療后能獲得較好的臨床療效;4.對(duì)于慢性H C V-1型感染者,r s 1 2 9 7 9 8 6 0位點(diǎn)的變異可以作為治療前S V R的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子,本研究表明r s 1 2 9 7 9 8 6 0 C C型是S V R的優(yōu)勢(shì)基因。
【關(guān)鍵詞】：丙型肝炎病毒 慢性 白細(xì)胞介素28B 多態(tài)性 單核苷酸 聚乙二醇干擾素-α
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R512.63
【目錄】：

• 中文摘要3-6
• 英文摘要6-12
• 1 緒論12-16
• 1.1 丙型肝炎與丙型肝炎病毒12
• 1.2 丙型肝炎的國(guó)內(nèi)外流行概況12
• 1.3 丙型肝炎的自然史12-13
• 1.4 宿主IL-28 基因多態(tài)性13-16
• 2 廣東地區(qū)慢性HCV感 染者IL-28 基因多態(tài)性的分布及其與HCV病毒載量、肝功能指標(biāo)的關(guān)系16-30
• 2.1 材料與方法16-25
• 2.2 結(jié)果25-27
• 2.3 討論27-28
• 2.4 結(jié)論28-30
• 3 廣東地區(qū)慢性HCV感染者IL-28 基因多態(tài)性與長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒療效的關(guān)系30-37
• 3.1 材料與方法30-33
• 3.2 結(jié)果33-34
• 3.3 討論34-36
• 3.4 結(jié)論36-37
• 4 全文結(jié)論37-38
• 參考文獻(xiàn)38-41
• 縮略語(yǔ)表41-43
• 在學(xué)期間發(fā)表論文清單43-44
• 致謝44

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本文編號(hào)：346725