本文關(guān)鍵詞：HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBsAg清除相關(guān)影響因素研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究目的:探討HBe Ag陰性CHB患者在聯(lián)合抗病毒治療中與HBs Ag清除相關(guān)的影響因素。研究方法:1.入組標(biāo)準(zhǔn):年齡18-65周歲,性別不限,漢族,HBe Ag陰性CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年中國《慢性乙型肝炎防治指南》,初治患者或入組前曾口服NAs治療且未發(fā)生耐藥的患者。2.治療方案:peg-IFN-α+NAs,療程48周至96周。NA類藥物選擇:根據(jù)病毒載量,HBV DNA2×105IU/m L者選用恩替卡韋0.5mg/d,HBV DNA≤2×105IU/m L者選用阿德福韋酯10mg/d。Peg IFN-α-2a劑量:根據(jù)體重,體重≥75kg劑量為180ug/w,體重75kg劑量為135ug/w。3.評估指標(biāo):主要評估指標(biāo):HBs Ag轉(zhuǎn)陰;次要評估指標(biāo):HBs Ag水平變化、HBV DNA、ALT等;4.療效分組:經(jīng)過治療獲得HBs Ag轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換的患者納入HBs Ag清除組(清除組),否則納入HBs Ag未清除組(未清除組)。5.停藥終點(diǎn):清除組實(shí)際停藥終點(diǎn)為HBs Ag轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換伴隨HBV DNA陰性并鞏固24周,未清除組在治療96周后停用IFN,繼續(xù)以NAs維持治療。研究結(jié)果:1.聯(lián)合治療一般情況及治療結(jié)果共入組108例患者,男性78例,女性30例,平均年齡38.98±10.37歲。具體用藥情況:peg-IFN-α-2a 135ug+ETV 25例,peg-IFN-α-2a 180ug+ETV 4例,peg-IFN-α-2a 135ug+ADV 72例,peg-IFN-α-2a 180ug+ADV 7例。治療過程中3例患者于治療12周失訪(2男1女),1例患者(女)治療24周因SAE(甲狀腺功能亢進(jìn))停IFN。故本研究以104例作為隨訪對象,17.3%(18/104)患者于療程48周發(fā)生HBs Ag清除,鞏固24周后停用IFN及NAs;其余86例患者均完成96周治療。治療至96周34.6%(36/104)患者發(fā)生HBs Ag清除。將獲得HBs Ag轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換的36例患者納入清除組,另外68例納入未清除組。2.HBs Ag清除的臨床影響因素2.1單因素分析為探討與HBs Ag清除有關(guān)的臨床因素,我們納入性別、年齡、ALT、HBV DNA、HBs Ag等進(jìn)行分析。結(jié)果提示:性別方面,清除組男性26例,女性10例,未清除組男性50例,女性18例,兩組總體以男性為主,性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.886)。年齡方面,清除組年齡(36.69±10.23歲)小于未清除組(40.76±10.33歲),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.058)。清除組基線ALT(70.61±55.60U/L)高于未清除組(51.52±44.11 U/L),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.074);在治療后ALT再次升高方面兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,清除組ALT復(fù)常后有10例(10/36)再次升高,未清除組ALT復(fù)常后有6例(6/68)再次升高(p=0.011)。清除組基線HBV DNA為3.78±0.78lg IU/m L,低于未清除組(4.45±1.79lg IU/m L),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.009)。我們也對兩組間HBs Ag的差異進(jìn)行了比較,提示無論在基線、治療24周下降幅度、48周下降幅度方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。清除組基線HBs Ag平均為2.60±0.39lg IU/m L,低于未清除組(2.97±0.66lg IU/m L),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.003)。治療24周清除組HBs Ag平均下降幅度(1.75±1.52lg IU/m L)大于未清除組(0.36±0.50lg IU/Ml),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.001)。療程48周時(shí)清除組HBs Ag進(jìn)一步下降,下降幅度(2.83±1.18lg IU/m L)依然大于未清除組(0.50±0.60lg IU/m L),差異顯著(p0.001)。2.2 Logistic回歸及ROC曲線分析將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析顯示,兩組間只有HBs Ag水平的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,基線HBs Ag低水平、治療24周及48周HBs Ag下降幅度明顯,均有利于HBs Ag清除(p=0.015、0.049、0.001)。進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析顯示:基線HBs Ag水平預(yù)測96周HBs Ag清除的AUC為0.683(95%CI:0.585-0.781),當(dāng)基線HBs Ag水平為3.0lg IU/m L(本研究中對應(yīng)為1008IU/m L),其PPV為47.62%,NPV為85.37%。治療24周HBs Ag下降幅度預(yù)測96周HBs Ag清除的AUC為0.777(95%CI:0.670-0.885),當(dāng)HBs Ag較基線下降1.1lg IU/m L,其PPV進(jìn)一步升高至84.62%,NPV為82.05%。以療程48周時(shí)HBs Ag下降幅度來預(yù)測96周HBs Ag清除不僅曲線下面積增大,而且陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值均明顯升高。其AUC為0.940(95%CI:0.881-1.000),當(dāng)HBs Ag較基線下降1.8lg IU/m L,其PPV可達(dá)90.91%,NPV為92.55%。3.宿主遺傳易感性與HBs Ag清除的相關(guān)性分析為研究宿主遺傳易感性與HBs Ag清除的相關(guān)性,我們盡可能擴(kuò)大了HBs Ag轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換的病例數(shù),新加入了14例HBs Ag轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換者,均是我科聯(lián)合治療獲得HBs Ag轉(zhuǎn)陰/轉(zhuǎn)換、并留有宿主DNA血樣的患者,其入組及排除條件均符合本研究要求。將其納入清除組,總計(jì)50例(36+14),未清除組68例。我們僅針研究了IL-28B rs12979860、rs12980275、rs8099917位點(diǎn)及PD-1rs10204525位點(diǎn),通過普通Taq Man探針檢測基因型,并對兩組SNP檢測結(jié)果分別進(jìn)行hardy-weinberg平衡檢驗(yàn),P值均0.05,符合遺傳定律,具有群體代表性。3.1 IL-28B我們針對IL-28B rs12979860、rs12980275、rs8099917位點(diǎn)分別進(jìn)行檢測,兩組間基因型分布相似,等位基因頻率相似,差異不顯著,具體如下:清除組rs12979860C/C型共43例,非C/C(C/T 6例、T/T 1例)型共7例,未清除組rs12979860C/C型共59例,非C/C型(C/T 9例、T/T 0例)共9例;兩組間基因型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.965);等位基因C與T頻率在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,p=0.853。清除組rs12980275A/A型共43例,非A/A(A/G 6例、G/G 1例)型共7例,未清除組rs12980275A/A型共59例,非A/A(A/G 9例、G/G 0例)型共9例;兩組間基因型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.965),等位基因A與G頻率在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.853)。清除組rs8099917T/T型共44例,非T/T(T/G 5例、G/G 1例)型共6例,未清除組rs8099917T/T型共58例,非T/T(T/G 10例、G/G 0例)型共10例;兩組間基因型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.671);等位基因T與G頻率在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.756)。3.2 PD-1我們僅對PD-1 rs10204525位點(diǎn)進(jìn)行檢測,清除組A/A型比例略高于未清除組(50%vs.44%),差異不顯著,兩組間等位基因頻率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具體如下:清除組rs10204525A/A型共25例,非A/A(A/G 19例、G/G 6例)型共25例,未清除組rs10204525A/A型共30例,非A/A(A/G 33例、G/G 5例)型共38例,兩組間基因型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.527);等位基因A與G頻率在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.920)。結(jié)論:1.本研究使用peg-IFN-α+NAs的聯(lián)合治療、延長療程策略,使HBe Ag陰性CHB患者HBs Ag清除率提高至34.2%,高于以往單藥治療、固定療程的清除率(0%-8%)。2.單因素分析提示年齡、性別、基線ALT對HBs Ag清除沒有明顯影響。治療過程中ALT再次升高、基線HBV DNA低載量、基線HBs Ag低水平及療程中下降幅度明顯均是HBs Ag清除的有利因素。Logistic回歸分析提示HBs Ag水平是HBs Ag清除的良好預(yù)測因素,包括基線低水平(AUC為0.683,當(dāng)基線HBs Ag水平為3.0lg IU/m L,預(yù)測HBs Ag清除的PPV為47.62%,NPV為85.37%)及治療過程中的下降幅度,其中以治療48周HBs Ag下降幅度的預(yù)測價(jià)值最好(AUC為0.940,當(dāng)HBs Ag較基線下降1.8lg IU/m L時(shí),其PPV可達(dá)90.91%)。提示基線HBs Ag低水平、治療過程中HBs Ag下降幅度明顯的患者可以作為“優(yōu)勢人群”重要篩選指標(biāo),標(biāo)志著對IFN治療具有良好的應(yīng)答,值得進(jìn)一步延長療程,以追求HBs Ag清除,達(dá)到臨床治愈。3.為分析宿主遺傳易感性與HBs Ag清除的相關(guān)性,本研究對IL-28B基因rs12979860、rs12980275、rs8099917位點(diǎn)及PD-1基因rs10204525位點(diǎn)進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,rs12979860、rs12980275、rs8099917位點(diǎn)基因多態(tài)性在清除組與未清除組差異不顯著。rs10204525A/A型在清除組比例略高于未清除組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
【關(guān)鍵詞】：HBeAg陰性慢性乙型肝炎 Peg-IFN-α+NAs HBsAg清除 IL-28b PD-1 SNP
【學(xué)位授予單位】：首都醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 中文摘要4-9
• 英文摘要9-14
• 前言14-16
• 第一部分16-24
• 1 研究對象及方法16-18
• 2 統(tǒng)計(jì)分析18
• 3 研究結(jié)果18-24
• 第二部分24-33
• 1 研究對象及方法24
• 2 確定研究位點(diǎn)24
• 3 宿主 DNA 的提取及測序24-25
• 4 統(tǒng)計(jì)分析25-26
• 5 研究結(jié)果26-33
• 討論33-38
• 結(jié)論38-39
• 參考文獻(xiàn)39-46
• 縮略詞表46-47
• 綜述47-55
• 參考文獻(xiàn)52-55
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文情況55-56
• 致謝56-58
• 個人簡歷58

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本文編號：303371