目的:調(diào)查HIV感染者中HBV保護(hù)性抗體的陽性率。研究HBV疫苗在HIV感染者中的有效性和安全性,探討HBV疫苗誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答。方法:從全國(guó)多中心的“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”項(xiàng)目中篩選出18-25歲的HIV感染者,橫斷面調(diào)查該人群中HBsAg、HBcAb、HBsAb陽性率,與健康人群相比較,探討HIV感染對(duì)幼年接種HBV疫苗后所產(chǎn)生的長(zhǎng)期保護(hù)有無影響。進(jìn)一步從北京協(xié)和醫(yī)院細(xì)胞免疫功能低下門診選取確證HIV病毒感染,并且在HAART治療下病毒長(zhǎng)期抑制(病毒載量50copies/mL,持續(xù)6個(gè)月以上)、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)350/μL的感染者,從中篩選出乙肝五項(xiàng)及HCV抗體均陰性的感染者,分別在第0、1、6個(gè)月接種20μg重組HBV疫苗。在接種前、第3個(gè)月(第2次接種后2個(gè)月)、第9個(gè)月(第3次接種后3個(gè)月)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)HBsAb,并留取外周血標(biāo)本。從外周血標(biāo)本分離提取PBMC,利用流式細(xì)胞染色分析比較各時(shí)間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群的變化;同時(shí)利用ELISpot技術(shù)檢測(cè)針對(duì)HBsAg的特異性細(xì)胞因子(IFN-γ、TNF-α)分泌,探討疫苗后產(chǎn)生的HBV特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。結(jié)果:1.橫斷面研究共篩選出171名18-25歲受試者,均出生于我國(guó)開展新生兒HBV疫苗接種政策以后。平均HBsAg、HBcAb陽性率分別為4.1%(95%CI:1-7.1%)、14.6%(95%CI:9.3-20.0%),與健康人群相當(dāng)。171 名受試者中 59 名 HBsAb陽性(陽性率34.5%,95%CI:27.3-41.7%),與文獻(xiàn)報(bào)道的同年齡層健康人群中的保護(hù)性抗體陽性率無顯著差異。2.i)截至2019年5月共14名受試者完成2次接種,并留取標(biāo)本。8名受試者(57.1%)接種疫苗后HBsAb≥10mIU/mL,為應(yīng)答組,其中6名為高水平應(yīng)答(HBsAb100mIU/mL)。分析表明,受試者年齡及免疫激活水平與HBsAb轉(zhuǎn)陽呈負(fù)相關(guān)(年齡:r=-0.700,p=0.005;CD38+CD8+/CD8+:r=-0.609,p=0.021)。所有受試者接種疫苗后均未出現(xiàn)病毒反彈、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等HIV疾病狀態(tài)的進(jìn)展。ii)接種HBV疫苗后,應(yīng)答組CD4+細(xì)胞純真比例下降,TEM比例上升,提示產(chǎn)生HBV特異性的細(xì)胞免疫記憶;CD8+細(xì)胞亞群也出現(xiàn)相同變化。而無應(yīng)答組雖有相同變化趨勢(shì),但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。此外兩組受試者的T淋巴細(xì)胞激活亞群在接種疫苗后都顯著降低。在rHBsAg(5μg/mL)刺激24h后,應(yīng)答組TCM比例上升,TEM比例下降,進(jìn)一步驗(yàn)證了 HBV特異性免疫記憶的存在。iii)接種疫苗后,兩組受試者的HBsAg特異性IFN-γ及TNF-α分泌水平較前均未見明顯上升。結(jié)論:1.平均感染時(shí)間約1年的HIV人群中,既往接種的HBV疫苗的長(zhǎng)期效果與健康人群相當(dāng)。2.對(duì)于長(zhǎng)期病毒抑制、免疫重建良好的HIV感染者,分別在0、1、6個(gè)月接種20μg重組HBV疫苗的方案應(yīng)答率約為60%,且安全可行。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R512.91
【部分圖文】：

?０．３６７??傳播?９?３?６??傳播?１?〇?１??傳播?１?〗?〇??播?３?２?１??載量（ｌｇ）?４．９?（４．３，５．４）?５．０?（４．４，?６．４）?４．９?（４．４，５．３）?０．３２４??胞：低值（／ｎＬ）?２２４?（７８，?２５５）?１６９?（６５，３８２）?２３２（８３，２３７）?０．７６０??也計(jì)數(shù)（／ＶＬ）?５７１?（４７７，?７０１）?６１３?（３８２，１０８５）?５７２?（４９０，?６４１）??｝時(shí)間（每）?５．８?（２．２，?７．３）?６．３?（１．８，?８．９）?４．９?（２．２，?７．１）??ｇ）?７３?（６５，８７）?７９?（６０，９１）?７０?（６６，８５）?０．８１５??５?２?３?０．８７２??６?２?４?０．５３３??數(shù)據(jù)以中值（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示??ＨＢｓＡｂ?陽轉(zhuǎn)率??兩次疫苗接種后，８名（５７．１％）受試者體內(nèi)檢測(cè)到ＨＢｓＡｆｅｌＯｍＩＵ／體液免疫應(yīng)答，并且其中６名為高水平應(yīng)答（ＨＢｓＡｂ＞１００ｍＩＵ／ｍＬ）結(jié)果將患者分為無應(yīng)答組和應(yīng)答組，比較兩組間人口學(xué)及臨床資料。答組患者年齡顯著低于無應(yīng)答組（３３?ｖｓ?５４歲，＝０．００７）。??ＨＢｓＡｂｍＩＵｍｌ

利用ＦｌｏｗｊｏｌＯ．Ｏ劃分細(xì)胞亞群（圖４）：?ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７＋純真細(xì)胞；ＣＤ４５ＲＡ－??ＣＣＲ７＋中心記憶細(xì)胞（ｃｅｎｔｒａｌ?ｍｅｍｏｒｙ?ｃｅｌｌ，?ＣＭ）；?ＣＤ４５ＲＡ－ＣＣＲ７－效應(yīng)記憶細(xì)胞??（ｅｆｆｅｃｔｏｒ?ｍｅｍｏｒｙ?ｃｅｌｌ，?ＥＭ）；?ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７－終末分化細(xì)胞（ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ??ｃｅｌｌ，ＴＤ）。??分別比較兩組患者基線與接種疫苗后的Ｔ淋巴細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)兩組患者在接種??疫苗后，ＣＤ４＋細(xì)胞亞群均表現(xiàn)出更加成熟的分化特征，即純真ＣＤ４＋細(xì)胞比例下降，??ＴＥＭ比例上升；尤其在應(yīng)答組患者中，該變化達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平（純真ＣＤ４＋細(xì)??胞下降?７．３±２．１％，０＝０．０１１；?ＴＥＭ增加?７．３±２．５％，嚴(yán)０．０１２）。對(duì)?ＣＤ８＋細(xì)胞亞群的分??析得出了相同的變化趨勢(shì)——應(yīng)答組純真ＣＤ８＋細(xì)胞比例顯著降低，ＴＥＭ比例顯著??上升（純真?ＣＤ８＋細(xì)胞下降?８．２±２．５％，０?＝?０．０１３；?Ｔｅｍ?增加?８．３±２．９％，；？?＝?０．０２３）。??ＨＢＶ疫苗作為免疫原性物質(zhì)，進(jìn)入人體后可能引起免疫系統(tǒng)部分激活，但在ＨＩＶ??感染者中，過度的免疫激活可能引起病毒反彈等，加重疾病進(jìn)展。本研究中利用??ＣＤ３８標(biāo)記激活亞群，結(jié)果表明在接種ＨＢＶ疫苗后，無論是否有抗體產(chǎn)生，兩組患??者的Ｔ細(xì)胞激活亞群比例均有所降低（圖６）。證實(shí)疫苗接種并不會(huì)引起ＨＩＶ感染??者的異常免疫激活，而研究中觀察到的激活水平下降可能與ＨＡＡＲＴ治療相關(guān)。??

應(yīng)答組純真細(xì)胞比例顯著下降，ＴＥＭ比例顯著升高；Ｍ３樣本采用ＨＢｓＡｇ刺激后的Ｔ淋巴細(xì)胞??亞群對(duì)比，應(yīng)答組淋巴細(xì)胞ＴＣＭ比例顯著上升，ＴＥＭ比例顯著降低。＊ｐ＜０．０５??ＣＤ３８＋ＣＤ４＋％?ＣＤ３８＋ＣＤ８＋％??１〇（１?＊?１?丄丄?Ａ?？?Ｍ〇??????■?Ｍ３??？０■?？?Ａ?？?Ａ?６０－本?Ａ???■?備■?．?．?■?Ｍ?Ａ?Ｍ３抗原剌激后??４Ｃｈ?古?１?ｌ?＋平?■■??汾■辦?■■?２０－?■?Ａ??■??〔ｊ?１?１??？Ｈ?１?１???無應(yīng)答組?應(yīng)答組?無應(yīng)答組?應(yīng)答組??圖６接種前后及ＨＢｓＡｇ刺激后淋巴細(xì)胞激活水平變化。０．０５??進(jìn)一步探討ＨＢｓＡｇ刺激下淋巴細(xì)胞亞群的變化，以５［ｘｇ／ｍＬ的ｒＨＢｓＡｇ刺激??２牝后，應(yīng)答組患者ＣＤ４＋細(xì)胞中ＴＣＭ比例上升（見５?±?２．８％?ＶＳ?４７．８?±?３．８％，ｐ＝０．〇２ｌ）、??�。荆薇壤陆担ǎ玻福�±３．９％７５２〇．３±５．３％，產(chǎn)０．０５１）；同樣，匸０８＋細(xì)胞１＾比例也顯??著增加（７＿〇１?±?Ｉ．６％?ｖｓ〗２．８±?３．６％，ｐ＝０．〇３３）。此外，兩組患者淋巴細(xì)胞的激活水平??均呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，無應(yīng)答組較為顯著（無應(yīng)答組ＣＤ３８ＣＤ８％：?２６．９±５．１％ｖｓ??３７．４±５．７％，ｐ＝０．０１３；?ＣＤ３８ＣＤ４＋％４０．８±７．４％ｖｓ４６．３±７．８％，ｐ＝０．０５５）。??
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