慢性HBV感染是一個世界性的疾病,尤其在中國,大約有1/10的人感染過HBV,其中部分人甚至終身攜帶,難以治愈。對于大多數(shù)成年人來說,在感染HBV病毒以后會迅速清除掉病毒,呈現(xiàn)一種急性感染的狀態(tài),但是對于嬰幼兒或者某些成人在感染后則不能有效清除病毒,呈現(xiàn)一種終身攜帶的狀態(tài)。慢性HBV感染不僅會對自身造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān),而且還可能導(dǎo)致肝纖維化甚至肝癌的發(fā)生。盡管對于慢性HBV發(fā)生的機(jī)制的研究已有多年,但至今還不能徹底清除掉感染的HBV病毒。我們通過對慢性HBV小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),以往忽視的體液免疫在其中發(fā)揮著重要的作用。我們通過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)了一種得到廣泛認(rèn)可的小鼠模型,利用尾靜脈高壓注射(HDI)的方法,將攜帶HBV基因組的質(zhì)粒注射給小鼠。之前的研究發(fā)現(xiàn),在慢性HBV感染中CD8~+T細(xì)胞衰竭,并且也有文獻(xiàn)表明NK細(xì)胞功能的缺陷也是導(dǎo)致HBV慢性化發(fā)生的重要原因,而對于體液免疫的關(guān)注甚少。我們的研究是基于體液免疫,我們得出以下結(jié)論:1.清除B細(xì)胞會抑制HBV抗原的清除。2.過繼移植效應(yīng)Tfh可誘導(dǎo)GC B細(xì)胞分化,并加速抗原清除。3.清除Treg細(xì)胞可以誘導(dǎo)Tfh和GC B細(xì)胞的分化,并促進(jìn)抗原清除。4.封閉Treg上面的CTLA-4可以促進(jìn)Tfh和GC B的分化,同時加速抗原清除。5.體外培養(yǎng)慢性HBV患者外周血淋巴細(xì)胞,并使用CTLA-4封閉性抗體處理后,使用HBsAg多肽刺激可以誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞的分化。綜上,我們研究發(fā)現(xiàn),在慢性HBV感染中,由于脾臟中病毒特異性Treg細(xì)胞的大量分化,其表面的共抑制分子CTLA-4阻止了與中和性抗體anti-HBs相關(guān)的Tfh細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞的分化,進(jìn)而導(dǎo)致了慢性化的發(fā)生,使用CTLA-4的封閉性抗體處理后,可誘導(dǎo)正常Tfh細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞分化,并分泌中和性抗體,加速抗原清除。
【學(xué)位單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R512.62
【部分圖文】：

前 言乙型肝炎感染乙肝病毒之所以鼎鼎大名，與它的特殊性很有關(guān)系�，F(xiàn)在我們就把它展示給大家，讓大家知道它的真面目。乙型肝炎病毒簡稱乙肝病毒（HBV），是目前已知的感染人的最小 DNA 病毒之一，直徑只有頭發(fā)絲的四萬分之一，而它也是最難治愈的病毒之一1。HBV 的復(fù)制有幾個主要特點：1. HBV 雖然是一個雙鏈 DNA病毒，但和身為 RNA 病毒的艾滋病毒（HIV）一樣，其復(fù)制存在著逆轉(zhuǎn)錄的過程，使得病毒基因組可以被整合到機(jī)體中，一方面使得機(jī)體難以將病毒徹底清除，另一方面成為潛在致癌的隱患；2. HBV 在進(jìn)入肝細(xì)胞后可以轉(zhuǎn)化成 cccDNA，并長期潛伏在細(xì)胞核中，具有很強的隱蔽性，即使抗病毒治療也難以徹底清除；而一旦患者長期使用免疫抑制劑或化療、放療導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下，cccDNA 則會跳出來作惡，轉(zhuǎn)入活躍的復(fù)制狀態(tài)，使得 HBV 感染長期持續(xù)性存在2。乙肝病毒主要由三種抗原構(gòu)成，乙肝表面抗原，乙肝核心抗原以及乙肝 e 抗原，在臨床上對于乙肝感染狀態(tài)的檢測可通過乙肝五項進(jìn)行檢測，包括表面抗原，表明抗體，e 抗原，e 抗體以及核心抗體。

第 4 頁圖 2.乙肝病毒胞內(nèi)合成示意圖3,4。乙肝病毒是一個部分雙鏈 DNA 病毒，可引起肝臟不同程度的炎癥反應(yīng)，全范圍內(nèi)大約有 2.4 億的持續(xù)感染患者5。HBV 的持續(xù)感染是一種慢性肝臟疾病，能會引發(fā)肝硬化和肝細(xì)胞癌。在正常情況下，HBV 病毒不會對肝實質(zhì)細(xì)胞造成傷6,7，但是在攜帶人類肝實質(zhì)細(xì)胞的免疫缺陷型嵌合小鼠體內(nèi)則呈現(xiàn)出殺傷細(xì)的情況8，這可能是因為持續(xù)的 HBV 復(fù)制和基因表達(dá)造成細(xì)胞壓力和細(xì)胞死亡正常情況下，機(jī)體的免疫效應(yīng)可以清除掉病毒6，但是有趣的是，HBV 病毒好不能啟動先天免疫應(yīng)答，通過逃避先天免疫監(jiān)視系統(tǒng)成為一個沉默的病毒9。在性 HBV 感染中會存在較弱的先天免疫應(yīng)答，感染通常都是自限性的，病毒會被化的 HBV 特異性 CD8+T 細(xì)胞清除掉。HBV 特異性的 CD8+T 細(xì)胞是依賴于感染期 CD4+T 細(xì)胞的信號啟動，這個時期要早于 HBV 的大范圍感染肝實質(zhì)細(xì)胞，可以啟動 HBV 特異性 CD8+T 細(xì)胞10，這也就解釋了為什么 HIV 患者在感染 H之后通常都是慢性感染11,12。一旦形成慢性 HBV 感染，HBV 特異性 CD8+T 細(xì)

軍事科學(xué)院博士學(xué)位論文就會在肝臟中遭受強大的調(diào)節(jié)性免疫機(jī)制的影響。已經(jīng)有充分的證據(jù)表明，HBV會抑制體內(nèi)的適應(yīng)性免疫，尤其是 HBV 特異性的 CD8+T 細(xì)胞免疫應(yīng)答13,14。乙肝病毒感染慢性感染的示意圖，乙肝表面抗原呈現(xiàn)一個持續(xù)存在的狀態(tài)，并且不會產(chǎn)生表面抗體15。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Juergen Beck;Michael Nassal;;Hepatitis B virus replication[J];World Journal of Gastroenterology;2007年01期

本文編號：2827652