發(fā)布時(shí)間：2017-04-02 08:19

  本文關(guān)鍵詞：慢性乙型病毒性肝炎患者核苷類藥物長期治療過程中HBsAg的動態(tài)變化，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景與目的慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,全球范圍內(nèi)慢性乙型肝炎病毒攜帶者大約有3.5億人。慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)可能會進(jìn)展為終末期肝病,包括肝硬化、肝功能失代償及原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)等,而肝硬化、肝功能失代償及原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生與持續(xù)病毒復(fù)制有關(guān)。因此,CHB的治療是通過長期抑制病毒復(fù)制并最終實(shí)現(xiàn)延緩出現(xiàn)終末期肝病,延長CHB患者的生存期。來自不同地區(qū)的臨床實(shí)踐指南均推薦干擾素或者核苷類藥物(Nucleos(t)ide Analogs, NUCs)用于治療CHB,包括干擾素(interferon alfa, IFNa),聚乙二醇干擾素(pegylated interferon, PEG-IFN),拉米夫定(lamivudine, LAM),阿德福韋(adefovir dipivoxil, ADV),替比夫定(telbivudine, L-dT),恩替卡韋(entecavir, ETV)以及替諾福韋(tenovofir, TDF).抗病毒治療的終點(diǎn)包括基本治療終點(diǎn)、滿意治療終點(diǎn)和理想的治療終點(diǎn)。基本治療終點(diǎn)即長期抗病毒治療期間取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答；滿意治療終點(diǎn)即抗病毒治療誘導(dǎo)的停藥后持久病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答；理想的治療終點(diǎn)即停藥后持久的HBsAg清除。然而,在大部分CHB患者中取得HBsAg消失甚至血清學(xué)轉(zhuǎn)換這一目的難以實(shí)現(xiàn)。目前有研究顯示,基于PEG-IFN的治療方案,HBsAg清除發(fā)生率相當(dāng)?shù)?治療48周及隨訪24周,HBeAg陽性CHB患者HBsAg清除率僅2.95%,HBeAg陰性CHB患者HBsAg清除率為3.3%。一項(xiàng)研究納入322例患者接受10年以上單藥LAM治療,其HBsAg清除的每年發(fā)生率僅約1%。研究表明,血清HBsAg滴度與肝細(xì)胞內(nèi)HBV-DNA及共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (covalent closed circular DNA, cccDNA)有關(guān)。近幾年,隨著HBsAg商業(yè)檢測試劑的普及和廣泛使用,HBsAg定量被用于監(jiān)測PEG-IFN治療患者的抗病毒應(yīng)答。目前多個(gè)研究表明,PEG-IFN治療的患者,其治療過程中HBsAg的下降與治療后HBsAg清除有關(guān),另外,治療過程中血清HBsAg的動態(tài)改變可預(yù)測PEG-IFN治療患者的持久病毒學(xué)應(yīng)答。然而,目前關(guān)于長期口服核苷類藥物對血清HBsAg定量的影響,不同核苷類抗病毒藥物對HBsAg動態(tài)改變是否有不同影響仍未被充分闡明。過去的研究多為比較某兩種藥物對HBsAg動態(tài)的影響,而多種核苷類藥物治療對HBsAg動態(tài)改變的對比則少有報(bào)道。因此,本研究的目的在于探索CHB患者接受不同的核苷類藥物治療對]HBsAg動態(tài)變化的影響以及評估預(yù)期發(fā)生HBsAg清除所需要的時(shí)間。研究對象與方法一、研究對象本項(xiàng)回顧性研究分析了293例于2005年1月-2011年6月在南方醫(yī)院門診接受3年以上單藥NUCs治療的慢性乙型病毒性肝炎患者。所有患者在治療前HBsAg陽性至少6個(gè)月以上。入選標(biāo)準(zhǔn)：在持續(xù)的單藥核苷類藥物(LAM, ADV, LdT或ETV)治療期間血清HBV-DNA持續(xù)不可測,排除標(biāo)準(zhǔn)如下：NUCs或基于IFN治療策略的經(jīng)治患者,治療期間發(fā)生病毒學(xué)突破,因?yàn)椴《緦W(xué)應(yīng)答欠佳而選擇換藥或者加藥,依從性欠佳,肝細(xì)胞肝癌,肝移植,合并丙型肝炎或丁型肝炎感染以及任何非HBV所致的肝臟疾病。血清樣本被儲藏在-30℃。所有患者接受以下其中一種藥物治療：LAM (100mg/日),ADV(10mg/日),LdT (600mg/日)或ETV (0.5mg/日)治療,血清HBsAg及HBV-DNA會在治療基線,治療后第一年,第二年,第三年進(jìn)行檢測。該研究符合赫爾辛基宣言并依照南方醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會。所有入組的患者均簽署了知情同意書。二、實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT水平通過全自動生化檢測儀檢測。血清HBV-DNA載量通過熒光定量PCR檢測。HBV病毒標(biāo)志物包括HBsAb和HBeAg/HBeAb,通過雅培Archietect I2000檢測平臺,采用化學(xué)發(fā)光法檢測。HbsAg定量通過Elecsys HBsAg Ⅱ定量測定(德國羅氏診斷),其線性檢測范圍為0.05-52000 IU/ml。三、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0軟件分析。對于描述性統(tǒng)計(jì),連續(xù)型偏態(tài)分布資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。分類變量以頻率和構(gòu)成比表示。所有的數(shù)據(jù)使用Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn),偏態(tài)分布資料使用Kruska-Wallis非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。發(fā)生HBsAg清除所需要的治療時(shí)間使用由每個(gè)單一藥物隨治療時(shí)間其中位對數(shù)下降值差值計(jì)算得出的線性方程進(jìn)行估計(jì)。結(jié)果一、基線特征從2005年1月至2011年6月期間,南方醫(yī)院門診就診患者有358例患者開始LAM 100mg/日,ADV 10mg/日,LdT 600mg/日或ETV 0.5mg/日單藥治療至少3年以上。一共有65例患者被排除,包括10例既往有抗病毒治療史,8例有合并丙型肝炎或者丁型肝炎,2例在抗病毒治療期間診斷為HCC,3例依從性欠佳,19例失代償患者以及23例無足夠的庫存血清用于檢測。最終符合入選標(biāo)準(zhǔn),納入分析的一共有293例患者。HBeAg陽性患者143例,其中LAM單藥治療的有18例,ADV有11例,LdT有40例,ETV有74例。中位年齡為33歲(IQR 28-39),中位血清DNA定量為6.9 log10 IU/mL (IQR 5.8-7.9),中位血清ALT 139U/L (IQR 78-259),中位HBsAg滴度3.7 log10 IU/mL (IQR 3.2-4.4)。HBeAg陰性患者150例,其中LAM單藥治療的有23例,ADV有37例,LdT有27例,ETV有63例。中位年齡為40歲(IQR 34-48),中位血清DNA定量為5.4 log10 IU/mL (IQR 4.0-6.2),中位血清ALT78U/L (IQR 49-181),中位HBsAg滴度3.2 log10 IU/mL (IQR 2.9-3.6).所有患者在治療期間血清HBV DNA持續(xù)測不出。HBeAg陽性患者人群中,基線變量包括性別比例、肝硬化的發(fā)生率、血清ALT水平和血清HBsAg滴度,在不同藥物治療組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,除了血清HBV DNA及年齡。在HBeAg陰性患者人群中,基線變量,包括性別比例、肝硬化的發(fā)生率、血清HBsAg滴度在不同藥物治療組中沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,除了血清HBV DNA、年齡及血清ALT水平。二、血清HBsAg滴度動態(tài)改變HBeAg陽性患者,LAM組、ADV組、LdT組、ETV組基線HBsAg中位血清滴度分別為3.6 log10 IU/mL、3.7 log10 IU/mL、3.9 log10 IU/mL和3.6 logloIU/mL,基線血清HBsAg水平在四組治療藥物組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.926)。經(jīng)過3年抗病毒治療后的HBsAg滴度,在所有藥物治療組,對比基線HBsAg滴度,均有顯著性下降(LAM組P=0.010；ADV組P=0.033；LdT組P= 0.002; ETV組P=0.00)。我們觀察到,從基線到治療第一年結(jié)束時(shí)血清HBsAg滴度的中位下降值分別是LAM組0.27 log10 IU/mL、ADV組0.30log10 IU/mL、LdT組0.10 log10 IU/mL、ETV組0.24 log10 IU/mL (P=0.686);經(jīng)過兩年的治療后,血清HBsAg滴度的中位下降值分別是LAM組0.34 logloIU/mL、ADV組0.36 log10 IU/mL、LdT組0.30 log10 IU/mL、ETV組0.41 log10IU/mL (P=0.602);從基線到治療第三年結(jié)束時(shí)血清HBsAg滴度的中位下降值分別是LAM組0.47 log10 IU/mL、ADV組0.42 log10 IU/mL、LdT組0.37 log10IU/mL、ETV組0.62 log10 IU/mL (P= 0.759)；我們觀察到,在三年治療期間,血清HBsAg滴度的中位下降速度分別是：LAM組0.16 log10 IU/mL/年、ADV組0.14 log10 IU/mL/年、LdT組0.12 log10 IU/mL/年、ETV組0.21 log10 IU/mL/年。四組藥物間血清HBsAg滴度的中位下降速度沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.759)。HBeAg陰性患者,LAM組、ADV組、LdT組和ETV組基線HBsAg中位血清滴度分別為3.2 log10 IU/mL、3.3 log10 IU/mL、3.3 log10 IU/mL和3.3 logloIU/mL,基線血清HBsAg水平在四組治療藥物組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.183)。經(jīng)過3年抗病毒治療后的HBsAg滴度,在所有藥物治療組,對比基線HBsAg滴度,均有顯著性下降。(LAM組P= 0.031; ADV組P=0.000；LdT組P= 0.010; ETV組P=0.001)我們觀察到,從基線到治療第一年結(jié)束時(shí)血清HBsAg滴度的中位下降值分別是LAM組0.01 log10 IU/mL、ADV組0.02log10 IU/mL、LdT組0.01 log10 IU/mL、ETV組0.05 log10 IU/mL (P=0.595);經(jīng)過兩年的治療后,血清HBsAg滴度的中位下降值分別是LAM組0.13 logloIU/mL、ADV組0.14 log10 IU/mL、LdT組0.07 log10 IU/mL、ETV組0.11 log1oIU/mL (P= 0.949);從基線到治療第三年結(jié)束時(shí)血清HBsAg滴度的中位下降值分別是LAM組0.21 log10 IU/mL、ADV組0.30 log10 IU/mL、LdT組0.16 logloIU/mL、ETV組0.24 log10 IU/mL (P=0.373);我們觀察到,在三年治療期間,血清HBsAg滴度的中位下降速度分別是：LAM組0.07 log10 IU/mL/年、ADV組0.10 log10 IU/mL/年、LdT組0.05 log10 IU/mL/年、ETV組0.08 logloIU/mL/年。四組藥物間血清HBsAg滴度的中位下降速度沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.373)。三、治療期間HBsAg清除的預(yù)估時(shí)間ETV治療組,有2例患者在3年抗病毒治療期間發(fā)生HBsAg清除,其中HBeAg陽性患者1例(1/74),HBeAg陰性患者1例(1/63)。HBeAg陽性患者,線性回歸方程分別是LAM治療組Y=-0.138x+3.499(R2=0.6799),ADV治療組Y=-0.1084x+3.625 (R2=0.9027), LdT治療組Y=-0.134x+3.830(R2=0.6722), ETV治療組Y=-0.131x+3.553(R2=0.7694)。據(jù)此推算的預(yù)期發(fā)生HBsAg清除的時(shí)間分別是LAM組患者大約需要35年,ADV組需要36年,LdT組需要38年,ETV組需要37年(P=0.873)。HBeAg陰性患者,線性回歸方程分別是LAM治療組Y=-0.074x+3.216(R2=0.9428),ADV治療組Y=-0.080x+3.304(R2=0.9390), LdT治療組Y=-0.081x+3.284(R2=0.9352),ETV治療組Y=-0.071x+3.289(R2=0.9715).據(jù)此推算的預(yù)期發(fā)生HBsAg清除的時(shí)間分別是LAM組患者大約需要61年,ADV組需要58年,LdT組需要57年,ETV組需要64年(P=0.432)結(jié)論1.隨著治療時(shí)間的延長,不同治療組患者血清HBsAg滴度均有連續(xù)而緩慢的下降,但需要幾十年的時(shí)間才可能獲得HBsAg清除。2.無論是HBeAg陰性,還是HBeAg陽性患者,血清HBsAg滴度下降速度以及預(yù)期發(fā)生HBsAg清除所需要的時(shí)間在不同藥物組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。只要治療期間獲得持續(xù)的病毒學(xué)抑制,不同效能的抗病毒藥物對血清HBsAg滴度下降的影響相近。3.對比HBeAg陽性患者,HBeAg陰性患者似乎需要更長的時(shí)間獲得HBsAg清除,即使其基線HBsAg滴度更低。
【關(guān)鍵詞】：慢性乙型肝炎 表面抗原定量 核苷類藥物 表面抗原清除 拉米夫定 阿德福韋 替比夫定 替諾福韋
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 研究背景17-31
• 第一章 慢性乙型病毒性肝炎患者長期口服核苷類藥物其HBsAg的動態(tài)改變的對比31-60
• 1. 研究對象和方法31-35
• 2. 結(jié)果35-38
• 3. 討論38-40
• 4. 結(jié)論40-48
• 參考文獻(xiàn)48-60
• 第二章 血清乙型肝炎表面抗原定量在慢性乙型肝炎診治中的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展60-70
• 1. 背景60-61
• 2. HBsAg的生成機(jī)制61
• 3. HBsAg與HBV DNA的關(guān)系61-62
• 4. HBsAg定量在HBV感染自然史中的作用62-63
• 5. HBsAg定量在抗病毒治療過程中的作用63-65
• 6. HBsAg預(yù)測NAs治療應(yīng)答65
• 7. 總結(jié)與展望65-66
• 參考文獻(xiàn)66-70
• 中英文縮略詞對照表70-71
• 攻讀碩士學(xué)位期間撰寫的論文71-72
• 致謝72-74

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