【摘要】：背景乙型肝炎廣泛分布于世界各地,我國是高度流行區(qū)。乙型肝炎作為一種損害肝臟的病毒感染性疾病,可以造成急性和慢性經(jīng)過,因缺乏特效治療,很多人認(rèn)為乙型肝炎是一種“可怕”的疾病。其中,急性乙型肝炎絕大部分為自限性經(jīng)過,而慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)可以導(dǎo)致病情反復(fù),嚴(yán)重的可進展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。在CHB的治療中,相對于一些保護肝細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、抗肝臟纖維化的西藥或者中藥治療方案,抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)治療在CHB患者中的療效及預(yù)后中臨床意義重大�？挂腋尾《局委熌軌蛲ㄟ^抑制病毒復(fù)制,從而進一步改善肝功能,降低肝組織的炎癥分級和纖維化分期,減少或延緩向終末期肝病如肝硬化、HCC和肝衰竭進展。目前療效確切的抗病毒藥物包括干擾素-α(interferon alpha,IFN-ɑ)和核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues,NAs)。NAs作用于HBV的聚合酶區(qū),通過取代HBV復(fù)制過程中延長聚合酶鏈所需結(jié)構(gòu)相似的核苷,終止鏈的延長,從而抑制病毒復(fù)制。IFN-α可以在多個環(huán)節(jié)抑制病毒復(fù)制,通過誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生細(xì)胞因子起作用,具有抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)活性。IFN-α直接抑制HBV復(fù)制的能力較弱,發(fā)揮抗病毒療效主要是借助鞏固機體的免疫功能而強化其抑制病毒作用。鑒于兩大類藥物抗病毒作用機制的不同,臨床療效也有一定的差異。IFN-α抗病毒治療療程確切,療效與病例選擇有明顯關(guān)系,達(dá)到乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)及乙肝e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換的幾率要高于NAs,但起效慢。NAs起效快,耐受性好,抗病毒作用強,但療程不確切,需根據(jù)患者情況而定,而且存在耐藥性。為了達(dá)到更好的療效,IFN-α聯(lián)合NAs治療已越來越多的應(yīng)用于臨床,在追求療效的同時,藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)也是我們需要關(guān)注的。NAs安全性好,但也會發(fā)生低磷性骨病、肌炎、腎功能不全、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等少見不良反應(yīng)。IFN-α不良反應(yīng)多,包括類流感癥狀、失眠、脫發(fā)、骨髓抑制、神經(jīng)精神癥狀和誘發(fā)自身免疫性疾病等。IFN-α聯(lián)合NAs治療后ADR可能會加重,甚至出現(xiàn)其他嚴(yán)重的ADR,國內(nèi)外這方面現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)不多。鑒于IFN-α可以引起一過性外周血細(xì)胞減少,阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)可能會導(dǎo)致腎功能不全,這兩種藥物聯(lián)合治療是否會加重對外周血細(xì)胞和腎功能的影響,治療過程中外周血細(xì)胞變化的趨勢如何,以及如果出現(xiàn)血常規(guī)及腎功能異常,停藥后是否會逆轉(zhuǎn)等一系列問題尚不明確。本研究的主要內(nèi)容包括:(1)觀察HBeAg陽性CHB患者使用聚乙二醇干擾素-α-2b(pegylated interferon-α-2b,PegIFN-α-2b)單藥或聯(lián)合ADV治療的抗病毒療效,評估聯(lián)合治療是否會提高抗病毒療效;(2)比較兩組患者在不同抗病毒方案治療過程中的外周血細(xì)胞變化,評估聯(lián)合治療是否會加重對外周血細(xì)胞的影響,指導(dǎo)CHB患者抗病毒治療過程中外周血細(xì)胞的安全性監(jiān)測;(3)比較兩組患者在不同抗病毒方案治療過程中的腎功能變化,評估聯(lián)合治療是否會加重對腎功能的影響,指導(dǎo)CHB患者抗病毒治療過程中腎臟安全性的監(jiān)測。目的通過檢測PegIFN-α-2b單藥和PegIFN-α-2b聯(lián)合ADV治療期間肝功能、HBV DNA、乙肝五項定量、外周血白細(xì)胞(white blood cells,WBC)計數(shù)、中性粒細(xì)胞(neutrophil,N)絕對計數(shù)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte,L)絕對計數(shù)、紅細(xì)胞(red blood cells,RBC)計數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT)計數(shù),血清肌酐(serum creatinine,Scr),并通過體重、年齡、Scr值計算肌酐清除率(creatinine clearance rate,Ccr)及估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rates,eGFR),觀察PegIFN-α-2b單藥或聯(lián)合ADV治療HBeAg陽性CHB患者的療效,以及對外周血細(xì)胞及腎功能的影響。方法進行了一項多中心、前瞻、開放的隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT),收集2012年6月至2013年9月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院等14家醫(yī)院就診的HBeAg陽性的CHB病例102例,簽署知情同意書,隨機進入PegIFN-α-2b單藥組(51名患者)和PegIFN-α-2b+ADV聯(lián)合組(51名患者),治療48周,停藥后再隨訪24周。檢測受試者基線(0周),4周,8周,12周,24周,36周,48周,60周,72周的肝功能、HBV DNA、乙肝五項定量、外周血象、腎功能,并通過Cockcroft Gault(CG)公式計算Ccr,簡化的腎臟病飲食改良(Modification of Diet in Renal Disease,MDRD)以及慢性腎臟病流行病學(xué)合作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,CKD-EPI)公式計算eGFR,通過重復(fù)測量的方差分析和線性混合效應(yīng)模型評估基線特征和各個時間點eGFR的變化,評估兩種治療方案的療效及對外周血細(xì)胞和腎功能的影響。結(jié)果1基線特征對2012年6月至2013年9月期間確診的CHB患者進行了篩查,102名患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)。兩組完成隨訪的93例患者的基線人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征相似,在年齡分布、性別構(gòu)成、乙肝家族史、HBV基因型、HBeAg定量中位數(shù)、HBsAg定量中位數(shù)、HBV DNA定量中位數(shù)、ALT中位數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。2療效評價PegIFN-α-2b單藥或聯(lián)合ADV抗病毒治療后病毒學(xué)應(yīng)答(virological response,VR)率分別為23.9%和76.6%(P0.001)。18名單藥組和33名聯(lián)合組患者,他們在基線時ALT的均數(shù)分別為202.37 U/L和234.89U/L,治療48周時ALT恢復(fù)正常,達(dá)到了生化學(xué)應(yīng)答(biochemical response,BR)。治療48周,相比于PegIFN-α-2b單藥治療組(39.1%),聯(lián)合治療組(70.2%)獲得了更高的BR(P=0.003)。聯(lián)合治療組患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較單藥組更高(P=0.293)。即6名單藥組患者和10名聯(lián)合組患者在治療48周時均出現(xiàn)了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。而且,1名聯(lián)合組患者在治療過程中出現(xiàn)了HBsAg的消失。PegIFN-α-2b單藥組患者中沒有觀察到HBsAg的消失。兩組在48周血清HBeAg轉(zhuǎn)陰(P=0.196)、病毒學(xué)突破(P=0.202)、生化學(xué)突破(P=0.117)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而在持續(xù)應(yīng)答(4.3%:21.3%,P=0.015)、部分VR(69.6%:100%,P0.001)、72周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological response,SVR)(4.3%:19.1%,P=0.027)、復(fù)發(fā)(19.6%:53.2%,P=0.001)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3對外周血細(xì)胞的影響不同時間點間WBC,N,L,RBC,Hb,PLT變化不同,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);WBC,N,L,RBC與組別之間無交互作用,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);Hb,PLT與組別之間有交互作用,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。單藥組和聯(lián)合組WBC,L,RBC,Hb,PLT指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。單藥組對N的影響較聯(lián)合組更大,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。兩組患者治療期間N,L,WBC,PLT計數(shù)均有不同程度的下降,在第0~4周下降最為明顯,治療期間趨于穩(wěn)定,停藥后很快恢復(fù)正常。治療期間N0.5×10~9/L和N≤0.75×10~9/L的例數(shù)以及PLT50×10~9/L和PLT30×10~9/L的例數(shù)都很少。WBC,N,L,RBC,Hb,PLT在治療4周時的下降幅度在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4對腎功能的影響兩組腎臟不良事件的發(fā)生率低,在治療48周、停藥12周,聯(lián)合組可能會加重腎功能損害。治療48周,兩種方案引起Ccr正常或異常的病例數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ~2=8.026,P=0.0050.05),兩種方案引起e-GFR(MDRD)正�；虍惓５牟±龜�(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ~2=7.351,P=0.0070.05),60周時,兩種方案引起Ccr正常與異常的病例數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ~2=6.861,P=0.0090.05),兩種方案引起eGFR(CKD-EPI)正常與異常的病例數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ~2=5.291,P=0.0210.05)。不同時間點兩組Scr和Ccr都顯示出與eGFR變化相似的下降趨勢。隨著時間的推移,年齡、HBV DNA和ADV給藥是eGFR下降的重要預(yù)測因子。結(jié)論PegIFN-α-2b聯(lián)合ADV治療在VR、BR、血清學(xué)應(yīng)答、持續(xù)應(yīng)答、部分VR以及72周SVR方面有一定優(yōu)勢。兩組治療期間外周血WBC,N,L,RBC都有類似的下降趨勢,但聯(lián)合組對Hb,PLT有影響,呈可逆性,停藥后很快恢復(fù),治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。腎臟不良事件在兩組中的發(fā)生率都很低,聯(lián)合治療組可能會出現(xiàn)延遲性的腎功能損害。年齡大、HBV DNA載量高和含有ADV的治療方案是eGFR下降的重要預(yù)測因子。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R512.62
【圖文】：

例因其他原因停藥），46例（90%）完成隨訪；聯(lián)合組2例患者未用藥，1例治療48周后更換為口服NAs繼續(xù)治療，1例因其他原因停藥，47例（92%）完成隨訪。見圖1。圖 1 分組流程圖Fig 1 Packet flow chart3.1.2 基線特征受試者是在2012年6月至2013年9月期間入組的。其中，102名患者符合入選標(biāo)分析。為了評價變量與eGFR隨時間變化之間的關(guān)系，采用MIXED程序R 3.3.3版本

者和33名聯(lián)合組患者，他們在基線時ALT的均數(shù)分別為202.37 U/L和234.89U/L，治療48周時ALT恢復(fù)正常，達(dá)到了BR。治療48周，相比于單藥組（39.1%），聯(lián)合組（70.2%）獲得了更高的 BR（P=0.003，圖2b）。聯(lián)合組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較單藥組更高（P=0.293，圖2c）。即6名單藥組患者和10名聯(lián)合組患者分別出現(xiàn)了HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換。而且1名聯(lián)合組患者在治療過程中出現(xiàn)了HBsAg的消失（圖2d）。單藥組沒有觀察到HBsAg的消失。除此之外，治療過程中兩組患者在48周血清HBeAg轉(zhuǎn)陰、病毒學(xué)突破、生物化學(xué)突破、持續(xù)應(yīng)答、部分病毒學(xué)應(yīng)答、72周SVR、復(fù)發(fā)等療效評價見表2。結(jié)果顯示：兩組在48周血清HBeAg轉(zhuǎn)陰（P=0.196）、病毒學(xué)突破（P=0.202）、生物化學(xué)突破（P=0.117）方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在持續(xù)應(yīng)答（4.3%:21.3% , P=0.015）、部分病毒學(xué)應(yīng)答（69.6%:100% , P<0.001）、72周SVR（4.3%:19.1% , P=0.027）、復(fù)發(fā)（19.6%:53.2%, P=0.001）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合組在持續(xù)應(yīng)答、部分VR、72周SVR方面明顯優(yōu)于單藥組，但在復(fù)發(fā)率方面顯著高于單藥組。表2 治療過程中的療效評價Tab 2 Evaluation of therapeutic effect during treatment療效評價 單藥組（n= 46） 聯(lián)合組（n= 47） P48 周血清 HBeAg 轉(zhuǎn)陰（n） 6 11 0.196病毒學(xué)突破（n） 8 4 0.202生物化學(xué)突破（n） 3 0 0

42圖3 2 種治療方案對血常規(guī)的影響與時間的交互輪廓圖Fig 3 The interaction profile of the two treatment groups on blood routine and time注：A為白細(xì)胞計數(shù)；B為中性粒細(xì)胞計數(shù)；C為淋巴細(xì)胞計數(shù)；D為紅細(xì)胞計數(shù)；E為血紅蛋白；F為血小板計數(shù)3.2.2 治療期間 N 及 PLT 水平變化治療期間 N<0.5×109/L 和 N≤0.75×109/L 的例數(shù)以及 PLT<50×109/L 和 PLT<30×109/L 的例數(shù)都很少，見表 4。按照指南[6]中推薦的處理意見進行減量或停

【參考文獻(xiàn)】

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1 張文宏;張大志;竇曉光;謝青;江家驥;陳新月;任紅;;聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎專家共識[J];中華肝臟病雜志;2017年09期

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3 崔圓;孫t畔

本文編號：2786762