【摘要】：第一部分RIG-Ⅰ樣受體基因多態(tài)性與HCV感染慢性化的關聯(lián)研究丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染嚴重危害全人類的健康。根據(jù)感染持續(xù)的時間,HCV感染可被分為急性和慢性感染。急性感染指感染者不經(jīng)任何治療即可在感染6個月之內(nèi)自行清除病毒,通常無明顯癥狀。僅15%-45%的感染者可以自限清除HCV,其余60%-80%的感染者會發(fā)展為慢性感染。固有免疫系統(tǒng)是識別病毒的第一道防線。作為病原模式分子識別受體之一,RIG-Ⅰ樣受體(RIG-Ⅰ like receptors,RLRs)可迅速識別侵入機體的HCV進而激活機體的固有免疫應答,清除體內(nèi)的病毒。RLRs相關基因的遺傳變異可通過影響宿主的固有免疫應答而影響機體對HCV的清除能力,最終造成不同的感染結局。因此,研究RIG-Ⅰ樣受體基因多態(tài)性與HCV感染慢性化之間的關系,可為HCV感染的預防和治療提供依據(jù)�！灸康摹刻骄縍IG-Ⅰ樣受體家族三個成員RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2基因的多態(tài)性對HCV感染慢性化的影響,為控制宿主體內(nèi)HCV的復制和擴散提供科學依據(jù)�！痉椒ā坷貌±龑φ昭芯吭O計,共收集到1590例有償獻血HCV高危人群隨訪資料,包括590例HCV自限清除的對照,1000例HCV持續(xù)感染的慢性丙肝患者。通過Taqman-MGB探針技術基因分型15個單核苷酸多態(tài)性位點(single nucleotide polymorphisms,SNPs):RIG-Ⅰ rs12236816,rs3824456,rs10813831,rs10738889,rs9695310,rs3205166,rs11795343,rs17217280,rs659527;MDA5 rs3747517,rs2111485,rs1990760,rs10930046;LGP2 rs2074158,rs2074160。通過統(tǒng)計分析探討上述遺傳多態(tài)性對HCV感染慢性化的影響,進一步建立科學的RIG-Ⅰ樣受體通路遺傳模型�！窘Y果】RIG-Ⅰ rs659527,MDA5 rs2111485、MDA5 rs1990760及LGP2rs2074158與持續(xù)感染存在關聯(lián)(P0.003)。攜帶RIG-Ⅰ rs659527-G等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=1.40,95%CI=1.12-1.75,P=0.003)、MDA5 rs2111485-G等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=1.46,95%CI=1.15-1.84,P=0.002)、MDA5rs1990760-T等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=1.57,95%CI=1.26-1.96,P0.001)及LGP2 rs2074158-G(相加模型:調(diào)整OR=1.46,95%CI=1.24-1.73,P0.001)的HCV感染者更容易發(fā)展為持續(xù)感染狀態(tài)。逐步回歸分析顯示RIG-Ⅰ rs659527、MDA5 rs1990760、MDA5 rs2111485、年齡、ALT及AST是HCV持續(xù)感染的獨立影響因素。進一步對RIG-Ⅰ rs659527-G、MDA5 rs1990760-T及MDA5rs2111485-G不利等位基因進行聯(lián)合作用分析顯示,感染者隨著不利等位基因的增多,發(fā)展為慢性化的風險提高。其中,攜帶4-6個不利等位基因的感染者發(fā)生持續(xù)感染的風險是不攜帶不利等位基因的2.25倍(攜帶2-3個不利等位基因:OR=1.47,95%CI=1.03-2.09;攜帶4-6個不利等位基因:OR=2.25,95%CI=1.51-3.34)。RIG-Ⅰ rs659527的突變與RIG-Ⅰ基因在全血中的表達有關(P=0.037)�！窘Y論】RIG-Ⅰ rs659527-G、MDA5 rs1990760-T及MDA5 rs2111485-G等位基因是HCV感染者發(fā)生自限清除的危險因素,RIG-Ⅰ rs659527、MDA5 rs1990760、MDA5 rs2111485、年齡、ALT及AST是HCV持續(xù)感染的獨立影響因素,RIG-Ⅰ rs659527具有潛在生物學功能。第二部分RIG-Ⅰ樣受體基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎患者治療效果的關聯(lián)研究在感染HCV后,部分感染者可通過自身的免疫反應清除體內(nèi)的病毒,通常不需要治療。但更多的感染者會進展為慢性感染,其中15% 30%的慢性感染者會在20年內(nèi)出現(xiàn)肝硬化。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(PEG IFN-α/RBV)是我國目前較為常見的治療方案,可顯著提高慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者的持續(xù)病毒學應答率(sustained virological response,SVR),降低丙肝相關的死亡風險。但仍有40%左右的患者對干擾素治療無應答或應答較差。宿主的RIG-Ⅰ樣受體基因遺傳變異可通過影響干擾素介導的免疫應答,進而影響治療過程中丙肝患者對病毒的清除能力。探討RIG-Ⅰ樣受體相關的基因多態(tài)性對CHC患者治療效果的影響,以期為制定個體化和精準化HCV防治新策略提供理論依據(jù)。【目的】探索RIG-Ⅰ樣受體家族中RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2的基因多態(tài)性與丙肝患者治療效果的關系,為制訂個體化治療方案和新的防治策略提供依據(jù)�！痉椒ā坎捎们罢靶躁犃醒芯吭O計,共納入358例于句容市人民醫(yī)院接受PEG IFN-α/RBV治療的初治患者。在治療前、接受治療后的第4、12、24、48周和治療結束后24周對所有病例進行隨訪,檢測并記錄其血清HCV RNA載量。最終,根據(jù)隨訪期間患者病毒載量的變化情況判斷其對干擾素治療方案的治療效果。選取RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2基因上的具有代表性的15個SNPs位點,利用Taqman-MGB探針技術進行基因分型,探討該家族相關基因的遺傳變異對干擾素治療效應的影響。【結果】多因素逐步回歸分析顯示,RIG-Ⅰ rs3205166、RIG-Ⅰ rs3824456和基線血糖水平是影響患者獲得SVR的獨立因素。攜帶RIG-Ⅰ rs3205166突變基因型的患者更容易獲得SVR(調(diào)整OR=1.09,95%CI=1.01-1.17,P=0.021),而基線空腹血糖水平越高(調(diào)整OR=0.76,95%CI=0.68-0.86,P0.001)及攜帶RIG-Ⅰ rs3824456突變基因型(調(diào)整OR=0.91,95%CI=0.84-1.00,P=0.045)的患者獲得SVR的可能性更小。該模型的ROC曲線下面積為0.7375。RIG-Ⅰ rs3205166與RIG-Ⅰ rs3824456的單倍型分析顯示,與CG單倍型相比,攜帶AC單倍型更不容易獲得SVR(調(diào)整后OR=0.44,95%CI:0.22-0.90,P=0.025)。攜帶RIG-Ⅰ rs3205166 CA/CC基因型的CHC患者病毒載量下降的更快,而攜帶RIG-Ⅰ rs3824456 GC/CC基因型的CHC患者病毒載量下降的更慢。RIG-Ⅰ rs3824456在7個細胞系中位于h3k27ac組蛋白標記物的最高峰,提示該位點位于活動性調(diào)節(jié)元件附近,能夠增加基因的轉錄頻率�！窘Y論】RIG-Ⅰ rs3205166、RIG-Ⅰ rs3824456和基線血糖水平是CHC患者對PEG IFN-α/RBV治療效果的獨立影響因素,RIG-Ⅰ rs3824456有潛在的生物學功能。
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R512.63
【圖文】：

南京醫(yī)科大學碩學功能的生物信息學分析共 GTEx 數(shù)據(jù)庫，我們發(fā)現(xiàn) RIG-I rs659527 的突變與 RIG-達有關（P = 0.037），如圖 1 所示。RIG-I rs659527 的 Regu提示 RIG-I rs659527 可能具有轉錄因子（TF）結合或 dnasp://www.regulamidb.org/snp/chr9/32527323）。本研究并未發(fā)現(xiàn) MDA5 rs2111485 與基因表達之間的關系。

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1 俞錫純;齊建文;邊天羽;;“扶正消炎沖劑”治療慢性化膿性皮膚病226例療效觀察[J];天津中醫(yī);1987年04期

2 羅振亞;腎炎的慢性化及防治[J];日本醫(yī)學介紹;1988年02期

3 陸德彥;;用洗必太綜合治療急、慢性化膿中耳炎[J];國外醫(yī)學.耳鼻咽喉科學分冊;1988年03期

4 侯杰;;甲型肝炎前瞻性研究和慢性化問題[J];國外醫(yī)學(流行病學傳染病學分冊);1989年01期

5 張友才,賀降福,鄧長生,朱尤慶;HBV感染慢性化機制研究進展[J];國外醫(yī)學.病毒學分冊;2000年04期

6 王漧萬;媄惠風;余P沉

本文編號：2748312