【摘要】：第一部分RIG-Ⅰ樣受體基因多態(tài)性與HCV感染慢性化的關(guān)聯(lián)研究丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染嚴(yán)重危害全人類的健康。根據(jù)感染持續(xù)的時(shí)間,HCV感染可被分為急性和慢性感染。急性感染指感染者不經(jīng)任何治療即可在感染6個(gè)月之內(nèi)自行清除病毒,通常無明顯癥狀。僅15%-45%的感染者可以自限清除HCV,其余60%-80%的感染者會(huì)發(fā)展為慢性感染。固有免疫系統(tǒng)是識(shí)別病毒的第一道防線。作為病原模式分子識(shí)別受體之一,RIG-Ⅰ樣受體(RIG-Ⅰ like receptors,RLRs)可迅速識(shí)別侵入機(jī)體的HCV進(jìn)而激活機(jī)體的固有免疫應(yīng)答,清除體內(nèi)的病毒。RLRs相關(guān)基因的遺傳變異可通過影響宿主的固有免疫應(yīng)答而影響機(jī)體對(duì)HCV的清除能力,最終造成不同的感染結(jié)局。因此,研究RIG-Ⅰ樣受體基因多態(tài)性與HCV感染慢性化之間的關(guān)系,可為HCV感染的預(yù)防和治療提供依據(jù)�！灸康摹刻骄縍IG-Ⅰ樣受體家族三個(gè)成員RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2基因的多態(tài)性對(duì)HCV感染慢性化的影響,為控制宿主體內(nèi)HCV的復(fù)制和擴(kuò)散提供科學(xué)依據(jù)�！痉椒ā坷貌±龑�(duì)照研究設(shè)計(jì),共收集到1590例有償獻(xiàn)血HCV高危人群隨訪資料,包括590例HCV自限清除的對(duì)照,1000例HCV持續(xù)感染的慢性丙肝患者。通過Taqman-MGB探針技術(shù)基因分型15個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphisms,SNPs):RIG-Ⅰ rs12236816,rs3824456,rs10813831,rs10738889,rs9695310,rs3205166,rs11795343,rs17217280,rs659527;MDA5 rs3747517,rs2111485,rs1990760,rs10930046;LGP2 rs2074158,rs2074160。通過統(tǒng)計(jì)分析探討上述遺傳多態(tài)性對(duì)HCV感染慢性化的影響,進(jìn)一步建立科學(xué)的RIG-Ⅰ樣受體通路遺傳模型�！窘Y(jié)果】RIG-Ⅰ rs659527,MDA5 rs2111485、MDA5 rs1990760及LGP2rs2074158與持續(xù)感染存在關(guān)聯(lián)(P0.003)。攜帶RIG-Ⅰ rs659527-G等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=1.40,95%CI=1.12-1.75,P=0.003)、MDA5 rs2111485-G等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=1.46,95%CI=1.15-1.84,P=0.002)、MDA5rs1990760-T等位基因(顯性模型:調(diào)整OR=1.57,95%CI=1.26-1.96,P0.001)及LGP2 rs2074158-G(相加模型:調(diào)整OR=1.46,95%CI=1.24-1.73,P0.001)的HCV感染者更容易發(fā)展為持續(xù)感染狀態(tài)。逐步回歸分析顯示RIG-Ⅰ rs659527、MDA5 rs1990760、MDA5 rs2111485、年齡、ALT及AST是HCV持續(xù)感染的獨(dú)立影響因素。進(jìn)一步對(duì)RIG-Ⅰ rs659527-G、MDA5 rs1990760-T及MDA5rs2111485-G不利等位基因進(jìn)行聯(lián)合作用分析顯示,感染者隨著不利等位基因的增多,發(fā)展為慢性化的風(fēng)險(xiǎn)提高。其中,攜帶4-6個(gè)不利等位基因的感染者發(fā)生持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)是不攜帶不利等位基因的2.25倍(攜帶2-3個(gè)不利等位基因:OR=1.47,95%CI=1.03-2.09;攜帶4-6個(gè)不利等位基因:OR=2.25,95%CI=1.51-3.34)。RIG-Ⅰ rs659527的突變與RIG-Ⅰ基因在全血中的表達(dá)有關(guān)(P=0.037)。【結(jié)論】RIG-Ⅰ rs659527-G、MDA5 rs1990760-T及MDA5 rs2111485-G等位基因是HCV感染者發(fā)生自限清除的危險(xiǎn)因素,RIG-Ⅰ rs659527、MDA5 rs1990760、MDA5 rs2111485、年齡、ALT及AST是HCV持續(xù)感染的獨(dú)立影響因素,RIG-Ⅰ rs659527具有潛在生物學(xué)功能。第二部分RIG-Ⅰ樣受體基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎患者治療效果的關(guān)聯(lián)研究在感染HCV后,部分感染者可通過自身的免疫反應(yīng)清除體內(nèi)的病毒,通常不需要治療。但更多的感染者會(huì)進(jìn)展為慢性感染,其中15% 30%的慢性感染者會(huì)在20年內(nèi)出現(xiàn)肝硬化。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(PEG IFN-α/RBV)是我國目前較為常見的治療方案,可顯著提高慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(sustained virological response,SVR),降低丙肝相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。但仍有40%左右的患者對(duì)干擾素治療無應(yīng)答或應(yīng)答較差。宿主的RIG-Ⅰ樣受體基因遺傳變異可通過影響干擾素介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,進(jìn)而影響治療過程中丙肝患者對(duì)病毒的清除能力。探討RIG-Ⅰ樣受體相關(guān)的基因多態(tài)性對(duì)CHC患者治療效果的影響,以期為制定個(gè)體化和精準(zhǔn)化HCV防治新策略提供理論依據(jù)�！灸康摹刻剿鱎IG-Ⅰ樣受體家族中RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2的基因多態(tài)性與丙肝患者治療效果的關(guān)系,為制訂個(gè)體化治療方案和新的防治策略提供依據(jù)�！痉椒ā坎捎们罢靶躁�(duì)列研究設(shè)計(jì),共納入358例于句容市人民醫(yī)院接受PEG IFN-α/RBV治療的初治患者。在治療前、接受治療后的第4、12、24、48周和治療結(jié)束后24周對(duì)所有病例進(jìn)行隨訪,檢測(cè)并記錄其血清HCV RNA載量。最終,根據(jù)隨訪期間患者病毒載量的變化情況判斷其對(duì)干擾素治療方案的治療效果。選取RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2基因上的具有代表性的15個(gè)SNPs位點(diǎn),利用Taqman-MGB探針技術(shù)進(jìn)行基因分型,探討該家族相關(guān)基因的遺傳變異對(duì)干擾素治療效應(yīng)的影響�！窘Y(jié)果】多因素逐步回歸分析顯示,RIG-Ⅰ rs3205166、RIG-Ⅰ rs3824456和基線血糖水平是影響患者獲得SVR的獨(dú)立因素。攜帶RIG-Ⅰ rs3205166突變基因型的患者更容易獲得SVR(調(diào)整OR=1.09,95%CI=1.01-1.17,P=0.021),而基線空腹血糖水平越高(調(diào)整OR=0.76,95%CI=0.68-0.86,P0.001)及攜帶RIG-Ⅰ rs3824456突變基因型(調(diào)整OR=0.91,95%CI=0.84-1.00,P=0.045)的患者獲得SVR的可能性更小。該模型的ROC曲線下面積為0.7375。RIG-Ⅰ rs3205166與RIG-Ⅰ rs3824456的單倍型分析顯示,與CG單倍型相比,攜帶AC單倍型更不容易獲得SVR(調(diào)整后OR=0.44,95%CI:0.22-0.90,P=0.025)。攜帶RIG-Ⅰ rs3205166 CA/CC基因型的CHC患者病毒載量下降的更快,而攜帶RIG-Ⅰ rs3824456 GC/CC基因型的CHC患者病毒載量下降的更慢。RIG-Ⅰ rs3824456在7個(gè)細(xì)胞系中位于h3k27ac組蛋白標(biāo)記物的最高峰,提示該位點(diǎn)位于活動(dòng)性調(diào)節(jié)元件附近,能夠增加基因的轉(zhuǎn)錄頻率。【結(jié)論】RIG-Ⅰ rs3205166、RIG-Ⅰ rs3824456和基線血糖水平是CHC患者對(duì)PEG IFN-α/RBV治療效果的獨(dú)立影響因素,RIG-Ⅰ rs3824456有潛在的生物學(xué)功能。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R512.63
【圖文】：

南京醫(yī)科大學(xué)碩學(xué)功能的生物信息學(xué)分析共 GTEx 數(shù)據(jù)庫，我們發(fā)現(xiàn) RIG-I rs659527 的突變與 RIG-達(dá)有關(guān)（P = 0.037），如圖 1 所示。RIG-I rs659527 的 Regu提示 RIG-I rs659527 可能具有轉(zhuǎn)錄因子（TF）結(jié)合或 dnasp://www.regulamidb.org/snp/chr9/32527323）。本研究并未發(fā)現(xiàn) MDA5 rs2111485 與基因表達(dá)之間的關(guān)系。

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1 俞錫純;齊建文;邊天羽;;“扶正消炎沖劑”治療慢性化膿性皮膚病226例療效觀察[J];天津中醫(yī);1987年04期

2 羅振亞;腎炎的慢性化及防治[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;1988年02期

3 陸德彥;;用洗必太綜合治療急、慢性化膿中耳炎[J];國外醫(yī)學(xué).耳鼻咽喉科學(xué)分冊(cè);1988年03期

4 侯杰;;甲型肝炎前瞻性研究和慢性化問題[J];國外醫(yī)學(xué)(流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊(cè));1989年01期

5 張友才,賀降福,鄧長生,朱尤慶;HBV感染慢性化機(jī)制研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué).病毒學(xué)分冊(cè);2000年04期

6 王漧萬;媄惠風(fēng);余P沉

本文編號(hào)：2748312