【摘要】：乙型肝炎病毒(HepatitisB Virus,HBV)感染目前仍然是全球范圍內(nèi)最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。IFNα具有直接抗病毒和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答雙重作用,具有更高HBsAg清除率,實(shí)現(xiàn)“功能性”治愈。但不同個(gè)體IFNα治療應(yīng)答率差別較大,初治持續(xù)應(yīng)答率相對較低(僅30%左右),為減輕治療無應(yīng)答患者不必要經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及治療中較嚴(yán)重副反應(yīng),極有必要在CHB患者IFNαa治療前進(jìn)行有效療效預(yù)測。本論文第一部分通過擴(kuò)大臨床隊(duì)列標(biāo)本量和進(jìn)一步持續(xù)隨訪研究,對課題組前期研究發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)候選干擾素刺激基因(ISGs)USP18、OAS2在IFNα治療慢性乙型肝炎(CHB)應(yīng)答組與非應(yīng)答組表達(dá)差異做進(jìn)一步分析,發(fā)現(xiàn)CHB患者IFNα治療前,PBMC在IFNoa刺激后,USP18 mRNA水平即USP18 IFNα-N)在治療24周、48周病毒學(xué)無應(yīng)答組、治療后48周持續(xù)性病毒學(xué)無應(yīng)答組及血清學(xué)無應(yīng)答組中均顯著性升高;OAS2(IFNα-N)mRNA水平在治療24周病毒學(xué)無應(yīng)答組顯著性升高。對二者預(yù)測IFNca治療CHB無應(yīng)答臨床意義進(jìn)一步闡述:ROC曲線分析表明USP18(IFNα-N)mRNA相對高轉(zhuǎn)錄水平可有效預(yù)測IFNα治療24周、48周時(shí)病毒學(xué)無應(yīng)答以及治療結(jié)束后48周持續(xù)性病毒學(xué)無應(yīng)答和血清學(xué)無應(yīng)答。OAS2(IFNα-N)mRNA相對高轉(zhuǎn)錄水平只可有效預(yù)測IFNα治療24周病毒學(xué)無應(yīng)答。多因素分析顯示,治療前USP18(IFNα-N)mRNA相對高轉(zhuǎn)錄水平是IFNα治療CHB 24周、48周病毒學(xué)無應(yīng)答及治療后48周持續(xù)性病毒學(xué)無應(yīng)答和血清學(xué)無應(yīng)答的獨(dú)立高風(fēng)險(xiǎn)因素。第二部分建立了具有較高靈敏度的USP18 real time RT-qPCR體系,為臨床USP18 mRNA相對轉(zhuǎn)錄水平快速穩(wěn)定檢測提供有效方法。第三部分建立了 CHB患者IFNα治療前靜脈全血標(biāo)本IFNα體外刺激培養(yǎng)體系及mRNA有效提取,完成24例CHB患者IFNα治療前靜脈全血中USP18 mRNA相對轉(zhuǎn)錄水平檢測。綜上所述,本論文初步闡明USP18、OAS2 mRNA水平在CHB患者IFNα治療前進(jìn)行療效預(yù)測臨床意義,建立了相應(yīng)較高靈敏度real time RT-qPCR檢測體系,初步開展了 CHB患者IFNα治療前靜脈全血中USP18 mRNA轉(zhuǎn)錄水平檢測。下一步將繼續(xù)多臨床中心隊(duì)列研究,進(jìn)一步評估PBMC和靜脈全血中USP18 mRNA轉(zhuǎn)錄水平及與現(xiàn)有其他預(yù)測手段聯(lián)用的療效預(yù)測價(jià)值;同時(shí)探究CHB患者自身遺傳背景與IFNα治療應(yīng)答與否的關(guān)聯(lián)性。以期為慢性乙型肝炎病人IFNα治療提供有效指導(dǎo)。
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R512.62
【圖文】：

１．２病毒結(jié)構(gòu)逡逑ＨＢＶ在復(fù)制過程中可形成三種在結(jié)構(gòu)和組成上具有不同形式的顆粒，即逡逑ＨＢＶＤａｎｅ顆粒、ＨＢＶ管狀顆粒、ＨＢＶ小球狀顆粒［７，８］（如圖１所示）。ＨＢＶＤａｎｅ逡逑顆粒首先由Ｄａｎｅ等描述［９］。Ｄａｎｅ顆粒呈球形，直徑約４２－４７邋ｒａｎ，外被膜，內(nèi)逡逑具衣殼，其內(nèi)包裹病毒基因組及聚合酶，屬于完整的ＨＢＶ病毒顆粒，具有病毒逡逑感染性［１Ｑ］。ＨＢＶ管狀顆粒，直徑約２５ｎｍ，通常為不均一顆粒［１１］，管狀顆粒內(nèi)部逡逑無病毒衣殼，管狀顆粒在患者血液中所占比例約為Ｄａｎｅ顆粒的１０－２０倍�；颊咤义涎褐袛�(shù)量最多的是ＨＢＶ小球形顆粒，ＨＢＶ小球形顆粒屬于亞病毒顆粒，其數(shù)逡逑量可以達(dá)到Ｄａｎｅ顆粒數(shù)量的約１，０００－１，００００倍之多［１２］。小球形顆粒同管狀顆粒逡逑一樣，內(nèi)部也未包裹病毒衣殼。ＨＢＶ管狀顆粒和ＨＢＶ小球形顆粒因?yàn)榫缓绣义喜《竞怂峁识鵁o感染性。逡逑７逡逑

邐第一章前言邐逡逑１．４生命周期逡逑ＨＢＶ侵染肝細(xì)胞的過程大體可以被分為如下的幾個(gè)重要階段：附著、侵入、逡逑病毒脫殼、ｃｃｃＤＮＡ合成、病毒基因轉(zhuǎn)錄與復(fù)制、病毒顆粒的包裝與分泌（如圖逡逑３邋所示）［１４］。逡逑

Ｊ邐日本逡逑但是全球不同區(qū)域的ＨＢＶ流行水平具有較大差異（如圖４所示），世界范逡逑圍內(nèi)ＨＢｓＡｇ陽性患者流行率較低的區(qū)域流行率僅不到２％，而有些區(qū)域流行率則逡逑高達(dá)８％以上，同時(shí)不同流行區(qū)域內(nèi)ＨＢＶ傳播方式和人群感染年齡期也存在較逡逑大差異。根據(jù)一般人群中ＨＢｓＡｇ的陽性率，ＨＢＶ流行區(qū)域可分為（１）邋ＨＢＶ感逡逑染高流行區(qū)：一般人群中ＨＢｓＡｇ陽性率２８％，如東亞、格陵蘭島、北美洲北部逡逑及太平洋、撒哈拉以南的非洲地區(qū)。這一區(qū)域傳播方式主要通過母嬰垂直傳播或逡逑經(jīng)皮水平傳播（如未消毒醫(yī)療器械等），感染年齡期主要在出生前后或者兒童期逡逑早期。（２）邋ＨＢＶ感染中流行區(qū)：一般人群中ＨＢｓＡｇ陽性率約在２％－７％之間。逡逑１２逡逑

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2744811