【摘要】：肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球范圍內(nèi)尤其是我國高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,早期診斷困難,進展迅速且預(yù)后極差。HCC的發(fā)生與病毒感染、遺傳易感性及酒精攝入等因素有關(guān),其中,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染在我國是導(dǎo)致HCC最主要的原因。HBV感染致HCC的過程可能涉及多種因素多個步驟,其具體機制目前仍不完全明確,研究由HBV感染致HCC的機制具有重要的理論意義與臨床應(yīng)用價值。乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus x protein,HBx)是HBV復(fù)制所必需的蛋白質(zhì)成分,在HBV致HCC的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。HBx作為一種反式激活因子,可以作用于細胞因子或生長因子等多種蛋白質(zhì),調(diào)節(jié)大量與細胞增殖、轉(zhuǎn)移、周期、凋亡及多種信號通路相關(guān)的宿主功能基因。近年來的研究發(fā)現(xiàn),HBx可以誘導(dǎo)微小RNA(microRNA,miRNA)的異常表達并影響相應(yīng)的信號通路進而促進HBV相關(guān)HCC的發(fā)生。miRNA是一類長約18-25個核苷酸的非編碼單鏈小分子RNA,廣泛存在于病毒與真核生物中,參與了病毒防御、發(fā)育、造血、器官形成、代謝及細胞增殖和凋亡等過程,與多種疾病進程尤其是腫瘤密切相關(guān)。miRNA本身并不翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì),但可以通過與靶基因3'末端的非編碼區(qū)(3'-untranslated region,3'-UTR)結(jié)合引起靶基因mRNA的降解或翻譯的抑制,從而在轉(zhuǎn)錄后水平對靶基因發(fā)揮負調(diào)控作用。在人類基因組中,大約一半的已知miRNA以基因簇的形式存在,同一基因簇中的miRNA通常功能上彼此相關(guān)。miR-520家族基因定位于人類第19號染色體,包括miR-371-373基因簇及mmiR-520a-g基因簇等十幾個家族成員,是迄今為止發(fā)現(xiàn)的人類基因組中最大的miRNA簇。研究報道,miR-520家族與多種實體腫瘤包括HCC密切相關(guān);且HBx可以下調(diào)miR-520b(miRNA-520家族中的成員之一)從而參與HCC的發(fā)生。miR-520e是miRNA-520家族成員之一,有研究報道m(xù)iR-520e在HCC中水平下調(diào)。因此,我們推測,miR-520e可能也在HBV相關(guān)的HCC中發(fā)揮重要作用。促紅細胞生成素產(chǎn)生人肝細胞受體A2(erythropoietin producing human hepatocelluar receptor A2,EphA2)屬于受體型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)中的Eph家族,在人類胚胎發(fā)育、細胞的生長、分化和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn),EphA2在多種不同類型的腫瘤組織及腫瘤細胞系中高水平表達,與腫瘤惡性程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān),還參與了腫瘤血管的形成,是近年來倍受關(guān)注的致癌基因之一。近年來,諸多研究報道了 EphA2可以作為miRNA的靶基因參與腫瘤包括HCC的發(fā)生與發(fā)展,miRNA對EphA2轉(zhuǎn)錄后調(diào)控可能是EphA2在多種惡性腫瘤水平上調(diào)的可能機制之一。重要的是,我們利用miRNA目標(biāo)基因預(yù)測軟件發(fā)現(xiàn),EphA2是miR-520e的靶基因之一。EphA2屬于RTKs,活化后介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并引發(fā)一系列的生物效應(yīng)。Ras-Raf-MAPK信號通路是EphA2的下游信號通路之一,主要調(diào)控細胞的增殖、分化及凋亡。已有研究證實,HBx通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路參與了 HBV 相關(guān) HCC 的發(fā)生和發(fā)展;EphA2的磷酸化可以活化Ras,進而活化MAPK信號通路中的ERK1/2和p38MAPK信號通路影響細胞生長。綜上所述,本研究的目的在于探討miR-520e是否靶向EphA2并調(diào)控MAPK信號通路參與HBV相關(guān)HCC的發(fā)生與發(fā)展。課題從以下三個方面進行:1.探討miR-520e與EphA2在HBV陽性的肝癌組織及細胞系中的水平變化;2.確證miR-520e與EphA2的靶向關(guān)系;3.進一步研究miR-520e在HBV相關(guān)HCC中的作用效應(yīng)及其具體機制。希望通過本課題的研究,能夠為HBV相關(guān)HCC的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。第一部分:HBV相關(guān)的HCC組織與細胞中miR-520e與EphA2的水平變化目的:通過檢測HBV陽性的肝癌組織及HCC細胞系中miR-520e、EphA2的水平變化,以探討二者是否在HBV相關(guān)的HCC發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮作用,并進一步分析二者的水平變化是否符合初步預(yù)測及其與HBV感染的相關(guān)性。方法:1.收集了 45例HBV陽性的早期HCC患者的腫瘤組織及癌旁組織樣本,實時熒光定量 PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)檢測組織中 miR-520e 與EphA2水平。2.以HBV陽性細胞系(HepG2.2.15和HepAd38)及HBV陰性細胞系(HepG2和Huh7)作為研究對象,分別采用qPCR與免疫印跡實驗(Western blot,WB)檢測miR-520e與EphA2水平。3.構(gòu)建重組HBx真核細胞表達載體質(zhì)粒GV146-HBx,轉(zhuǎn)染并篩選能夠穩(wěn)定表達HBx的細胞系Huh7-X及HepG2-X;用不同劑量的si-HBx轉(zhuǎn)染Huh7-X、HepG2-X與HepG2.2.15細胞,以不同程度下調(diào)細胞HBx的表達水平,并于轉(zhuǎn)染48小時后分別檢測HBx和miR-520e。結(jié)果:1.HBV陽性的組織中,miR-520e下降,EphA2水平升高:與癌旁正常肝臟組織相比,HBV陽性的HCC組織中miR-520e水平顯著下降(P0.001),EphA2水平則顯著升高(P0.001)。2.HBV陽性的細胞系中,miR-520e下降,EphA2升高:與HBV陰性的細胞系HepG2及Huh7相比,HBV陽性細胞系HepG2.2.15和HepAd38中miR-520e水平顯著降低(P0.05),HepAd38細胞miR-520e水平最低(P0.05);EphA2水平則顯著升高(P0.05),HepAd38細胞phA2蛋白表達水平最高(P0.05)。3.HBx下調(diào)miR-520:被不同劑量的si-HBx干擾后,HBx的表達被不同程度相應(yīng)下調(diào),miR-520e的水平呈劑量依賴性升高(P0.05),與HBx的變化趨勢恰好相反,進一步證實了 HBx能夠下調(diào)miR-520e的水平。結(jié)論:HBV陽性的HCC組織及細胞中,miR-520e下降,EphA2升高,二者的水平變化符合靶向關(guān)系的初步預(yù)測;HBx可以負調(diào)控mmiR-520;miR-520e可能通過靶向EphA2參與了 HBV相關(guān)HCC的發(fā)生與發(fā)展。第二部分miR-520e靶向調(diào)控EphA2的驗證目的:預(yù)測miR-520e的靶基因并進一步證實miR-520e與EphA2的靶向關(guān)系。方法:1.利用常用的四個miRNA目標(biāo)基因預(yù)測軟件(miRanda、TargetScan、miRDB及miRWalk)預(yù)測miR-520e的靶基因。2.針對預(yù)測的miR-520e種子區(qū)與EphA2的3' UTR的結(jié)合位點(“AGCACUU”),構(gòu)建重組野生型與突變型EphA2-3'UTR螢火蟲熒光素酶報告質(zhì)粒EphA2-WT與EphA2-MUT,分別與miR-520e mimics及miR-520e mimics NC共同轉(zhuǎn)染HepG2細胞,轉(zhuǎn)染48小時后分別檢測各組的熒光素酶活性。結(jié)果:1.四個預(yù)測軟件均預(yù)測到miR-520e的種子區(qū)與EphA2的3'-UTR的互補結(jié)合,提示EphA2是miR-520e的靶基因之一。2.雙熒光素酶報告基因檢測顯示,與 EphA2 3' UTR-WT+miR-520e NC 組相比,EphA2 3' UTR-WT 和 miR-520e mimics共轉(zhuǎn)染后熒光素酶相對活性顯著降低(P0.05),證實EphA2是miR-520e靶基因。另外,EphA2 3' UTR-MUT+miR-520e mimic 組和 EphA2 3' UTR-MUT+miR-520e NC組熒光素酶活性無顯著性差異,證實EphA2-3' UTR的“AGCACUU”序列是與miR-520e種子區(qū)結(jié)合的特異位點。結(jié)論:EphA2是miR-520e的靶基因,EphA2-3' UTR的“AGCACUU”序列是與miR-520e種子區(qū)結(jié)合的特異位點。第三部分miR-520e靶向調(diào)控EphA2在HBV相關(guān)HCC中的作用及機制目的:明確miR-520e靶向EphA2在HBV相關(guān)HCC中的作用效應(yīng),并進一步探討具體機制。方法:1.建立穩(wěn)定表達HBV的pHBV1.2+Huh7細胞系。2.將HepG2.2.15細胞和pHBV1.2+Huh7分為以下6組分別進行以下轉(zhuǎn)染:Mock組(只加轉(zhuǎn)染試劑),NC 組(轉(zhuǎn)染 miR-520e 陰性對照質(zhì)粒)、miR-520e mimic 組(轉(zhuǎn)染 miR-520e mimics)、miR-520e inhibitor 組(轉(zhuǎn)染miR-520e inhibitor)、si-EphA2 組(轉(zhuǎn)染 si-EphA2)、miR-520e inhibitor+si-EphA2(共轉(zhuǎn)染 si-EphA2 和 miR-520e inhibitor),轉(zhuǎn)染48h后收集細胞,分別采用qRT-PCR與Western blot檢測各組miR-520e和EphA2的水平;qRT-PCR對HBV DNA拷貝數(shù)進行定量;ELISA法檢測HBsAg和HBeAg;采用CCK8試劑盒檢測細胞增殖情況;采用Annexin V-FITC/PI試劑盒檢測細胞凋亡情況;采用Western blot檢測p38MAPK和ERK1/2通路蛋白的表達情況。3.建立由重組腺相關(guān)病毒8型(rAAV8)介導(dǎo)的慢性HBV感染的小鼠模型以評價miR-520e在體內(nèi)對HBV復(fù)制能力的影響。6周齡、雄性C57BL/6小鼠尾靜脈注射rAAV8-1.3HBV,以構(gòu)建慢性HBV感染的小鼠模型。建模成功的小鼠隨機分為兩組:HBV+miR-520e mimic組和HBV+NC組,每組8只,采用高壓水動力法分別注射miR-520e mimics和陰性對照質(zhì)粒,另8只未注射HBV的小鼠作為正常對照組。注射后3天,殺死小鼠取肝組織和尾靜脈血,qRT-PCR檢測肝臟組織中miR-520e、EphA2的水平及血清中HBV DNA拷貝數(shù)。結(jié)果:1.轉(zhuǎn)染后各組miR-520e與EphA2的水平變化:Mock組、NC組兩組間的miR-520e與EphA2水平?jīng)]有顯著差異(P0.05)。與Mock及NC組相比,miR-520e mimic組的miR-520e水平顯著升高,EphA2水平顯著降低(P0.05);miR-520e inhibitor 組 miR-520e 水平顯著下降,EphA2 水平顯著升高(P0.05)。以上結(jié)果提示,在上調(diào)或下調(diào)細胞中miR-520e的水平后,細胞中EphA2的水平發(fā)生了相反的變化。另外,與Mock及NC組相比,si-EphA2組EphA2的水平顯著降低(P0.05),提示si-EphA2可以下調(diào)EphA2的表達水平。以上結(jié)果進一步證實了 miR-520e對EphA2的靶向負調(diào)控作用。2.miR-520e靶向EphA2抑制HBV復(fù)制。Mock組與NC組的HBV DNA拷貝數(shù)、HBsAg與HBeAg含量無顯著差異(P0.05)。與 Mock 組及 NC 組相比,miR-520e mimic 組與 si-EphA2 組的HBV DNA、HBsAg 與 HBeAg 顯著下降,而 miR-520e inhibitor 組則顯著升高(P值均0.5),提示上調(diào)miR-520e或下調(diào)EphA2抑制HBV的復(fù)制,下調(diào)miR-520e則促進 HBV 復(fù)制。與 miR-520e inhibitor 組相比,miR-520e inhibitor+si-EphA2組的 HBV DNA、HBsAg 與 HBeAg 顯著降低(P0.5),提示 miR-520e inhibitor促進HBV復(fù)制的效應(yīng)在一定程度上可以被si-EphA2組所逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果證實,miR-520e靶向EphA2抑制HBV的復(fù)制。3.miR-520e靶向EphA2抑制細胞增殖。Mock組與NC組的細胞增殖活性無顯著差異(P0.05)。與Mock及NC組相比,miR-520e mimic 組、si-EphA2 組細胞增殖活性顯著下降(P0.05),miR-520e inhibitor組細胞增殖活性顯著增強(P0.05),提示在HBV相關(guān)的HCC細胞中,上調(diào)miR-520e或下調(diào)EphA2抑制細胞增殖,下調(diào)miR-520e則促進細胞增殖。與 miR-520e inhibitor 組相比,miR-520e inhibitor+si-EphA2 組的細胞增殖活性顯著降低(P0.05),提示miR-520e inhibitor對細胞增殖產(chǎn)生的促進效應(yīng)可以被si-EphA2所逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果證實,miR-520e靶向EphA2抑制細胞的增殖。4.miR-520e靶向EphA2促進細胞凋亡。Mock組與NC組的細胞凋亡無顯著差異(P0.05)。與 Mock 及 NC 組相比,miR-520e mimic 組、si-EphA2 組細胞凋亡顯著增多(P0.05),miR-520e inhibitor組細胞凋亡顯著減少(P0.05),提示上調(diào)miR-520e或下調(diào)EphA2可促進細胞的凋亡,下調(diào)miR-520e可抑制細胞的凋亡。與 miR-520e inhibitor 組相比,miR-520e inhibitor+si-EphA2 組的細胞凋亡顯著增多(P0.05),提示si-EphA2逆轉(zhuǎn)了 miR-520e inhibitor抑制細胞凋亡的效應(yīng)。以上結(jié)果證實,miR-520e靶向EphA2促進細胞凋亡。5.miR-520e上調(diào)阻斷p38MAPK和ERK1/2通路,下調(diào)miR-520e則使通路活化。轉(zhuǎn)染后各組細胞的p38MAPK與ERK1/2蛋白表達水平?jīng)]有顯著差異,但反應(yīng)通路活性的標(biāo)志蛋白磷酸化水平差異顯著。與Mock及NC組比較,miR-520e inhibitor組p38MAPK與ERK1/2蛋白的磷酸化水平顯著升高(P0.05),miR-520e mimic組與si-EphA2組相應(yīng)蛋白的磷酸化水平顯著降低(P0.05),提示上調(diào)miR-520e或下調(diào)EphA2可以阻斷p38MAPK和ERK1/2通路,而下調(diào)miR-520e則使通路活化。與miR-520e inhibitor組比較,miR-520e inhibitor+si-EphA2組的相應(yīng)蛋白的磷酸化水平顯著降低,提示miR-520e inhibitor對p38MAPK和ERK1/2通路活性產(chǎn)生的活化效應(yīng)可以被si-EphA2所逆轉(zhuǎn)。以上結(jié)果提示,miR-520e靶向抑制EphA2及其下游的p38MAPK和ERK1/2通路。HBV復(fù)制、增殖、凋亡與信號通路的結(jié)果證實,在HBV相關(guān)的HCC細胞系中,miR-520e的上調(diào)降低EphA2水平并阻斷EphA2下游的p38MAPK和ERK1/2通路,抑制HBV復(fù)制及細胞增殖并促進凋亡;下調(diào)miR-520e則升高EphA2水平并活化EphA2下游的p38MAPK和ERK1/2通路,促進HBV復(fù)制及細胞增殖并抑制凋亡。miR-520e靶向EphA2并調(diào)控EphA2下游的p38MAPK和ERK1/2通路影響HBV的復(fù)制及HBV相關(guān)HCC的增殖與凋亡。6.動物實驗證實,HBV下調(diào)miR-520e,進而靶向EphA2促進HBV復(fù)制。與正常組相比,HBV+NC組小鼠肝臟組織中miR-520e水平下降,EphA2水平升高(P0.05),與HBV+NC組相比,HBV+miR-520e mimic組小鼠的肝臟組織中miR-520e水平升高,EphA2水平下降(P0.05),體內(nèi)實驗證實,HBV下調(diào)miR-520e,miR-520e靶向負調(diào)控EphA2。另外,與正常組相比,HBV+NC組小鼠血清HBV DNA水平升高;與HBV+NC組相比,HBV+miR-520e mimic組小鼠血清HBV DNA水平顯著降低(P0.05),體內(nèi)實驗證實,上調(diào)miR-520e抑制HBV復(fù)制。以上結(jié)果表明,在HBV慢性感染的小鼠體內(nèi),HBV感染下調(diào)miR-520e,進而靶向EphA2促進了 HBV的復(fù)制。結(jié)論:HBV感染下調(diào)miR-520e,導(dǎo)致其靶基因EphA2水平升高,進而EphA2介導(dǎo)的下游MAPK信號通路活化,最終促進了 HBV的復(fù)制及HCC細胞增殖并抑制了細胞凋亡。miR-520e靶向調(diào)控EphA2及其下游的MAPK信號通路參與了 HBV相關(guān)HCC的發(fā)生發(fā)展。
【圖文】：

醇（ｇｌｙｃｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ，邋ＧＰＩ）錨定于細胞膜，，沒有胞質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)；而ｅｐｈｒｉｎ逡逑Ｂ具有跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，胞內(nèi)部分又包括一小段含有８０個氨基酸、高度保守的逡逑的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域以及Ｃ末端的ＰＤＺ結(jié)合基序［８６］（圖４）。逡逑３．邋Ｅｐｈ與ｅｐｈｒｉｎ的識別與結(jié)合逡逑一般情況下，Ｅｐｈ受體結(jié)合相同類別的ｅｐｈｒｉｎ配體，即ＥｐｈＡ結(jié)合ｅｐｈｒｉｎ邋Ａ，逡逑２８逡逑

連接上下游的信號分子從而激活相應(yīng)的信號通路［１３４，邋１３５］。Ｅｐｈ相關(guān)信號逡逑通路的接頭蛋白包括邋Ｎｅｋ、ＲａｓＧＡＰ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、ＳＬＡＰ、Ｇｒｂ２、ｐ８５、ＧｒｂｌＯ、Ａｂｌ逡逑等，分別與Ｅｐｈ不同的結(jié)構(gòu)域結(jié)合（見圖５Ａ），進而激活或抑制Ｒｈｏ邋ＧＴＰａｓｅｓ、逡逑Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ邋以及邋Ｓｒｅ／ＦＡＫ邋等一系列信號通路［１３６］（見圖邋５Ｂ）。逡逑Ｅｐｈ邋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ逡逑／＂邋＼邐：邋：邋ｒ＇ａ邋�。澹颍�？邋．－ｒ—＾邋－－邋＇邋—邐－邋—邋ｉｒ－邋—邋ｒ：邋ｆｃ；邋ｒ邐ｒｒ．邐－邋．ｒ．ｆｌ逡逑：只逡逑－：：ｇN＼於＞} 逡逑ＳＡＭ邋ＩＩ＇邋ｐ邋ｔＺ邋Ｇｒｂ，°逡逑１邋Ｉ邋＾邋ＬＭＷ－ＰＴＰ逡逑Ｖ邋？邋—邋ＰＩ）／，邋ｄｏｍａｉｎ邋ｐｒｏｔｒｉｎ？逡逑Ａ．Ｅｐｈ結(jié)構(gòu)及其作用蛋白邐Ｉ邋Ｂ．Ｅｐｈ及其相關(guān)的信號傳遞逡逑（引自邋Ｍ．邋Ｎａｋａｍｏｔｏ，邋Ｔｈｅ邋Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ邋Ｊｏｕｒｎａｌ邋ｏｆ邋（引自邋Ｍ．邋Ｋａｎｄｏｕｚ，Ｃａｎｃｅｒ邋Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ逡逑Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ邋＆邋Ｃｅｌｌ邋Ｂｉｏｌｏｇｙ邋，邋２０００，邋３２：７－１２）邐Ｒｅｖ，２０１２，３１：３５３－３７３）逡逑圖５邋Ｅｐｈ作用蛋白及其相關(guān)的信號通路逡逑我們注意到，ＨＢｘ可以通過激活ＭＡＰＫ信號通路參與ＨＢＶ相關(guān)ＨＣＣ的發(fā)生和逡逑發(fā)展［１３７］；且有研究證實，ＥｐｈＡ２可以在ＨＣＣ細胞中調(diào)節(jié)ＭＡＰＫ信號傳導(dǎo)途徑逡逑［１３８］，更為重要的是，我們利用ｉｎｉＲＮＡ目標(biāo)基因預(yù)測軟件發(fā)現(xiàn)，ＥｐｈＡ２是ｍｉＲ－５２０ｅ逡逑的靶基因之一。因此
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R735.7;R512.62

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8 趙艷;王新;盧桂芳;盧新蘭;和水祥;;黃芪及其有效成分治療肝細胞癌相關(guān)研究的系統(tǒng)綜述[A];第九屆中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)方法研討會會議材料[C];2015年

9 裴世紅;劉劍勇;黎樂群;;術(shù)前肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝細胞癌的臨床研究[A];第十五屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議資料匯編[C];2015年

10 汪啟東;趙藝蕾;楊根仁;鮑永華;林冰影;汪啟東;趙藝蕾;楊根仁;鮑永華;林冰影;;彌散加權(quán)成像對肝細胞癌索拉菲尼治療療效評估的問題[A];2014年浙江省醫(yī)學(xué)會放射學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集[C];2014年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 記者 袁于飛;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)肝細胞癌精準治療的潛在新靶點[N];光明日報;2019年

2 記者 劉垠;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)肝細胞癌精準治療的潛在新靶點[N];科技日報;2019年

3 記者 王丹 管九蘋;肝細胞癌標(biāo)志物研究獲新進展[N];健康報;2013年

4 李杰;不能手術(shù)切除肝細胞癌的治療[N];科技日報;2006年

5 本報通訊員 戴瑤 崔黛珩 曹容嘉 楊妹;平凡中的獨特[N];中國科學(xué)報;2019年

6 中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會主任委員 秦叔逵;治療肝細胞癌 別只盯著靶向藥[N];健康報;2013年

7 ;新化合物 有望對抗肝細胞癌[N];健康報;2006年

8 吳一福;四軍醫(yī)大唐都醫(yī)院發(fā)現(xiàn)硒蛋白P與肝細胞癌發(fā)生有關(guān)[N];中國醫(yī)藥報;2007年

9 劉毅峰;姑息治療未占主導(dǎo)地位[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2003年

10 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家中醫(yī)肝病防治中心;丙肝是沉默的疾病[N];大眾衛(wèi)生報;2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 林圣濤;肝細胞癌術(shù)前微血管侵犯診斷模型及術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型的建立及驗證[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2019年

2 郝曉磊;新型HBV相關(guān)肝細胞癌小鼠模型的構(gòu)建及其免疫致病機理探究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2019年

3 李婷;長期mTORC1活化誘導(dǎo)無炎癥性脂肪型肝細胞癌分子機制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2019年

4 劉志禮;預(yù)警素表達的慢病毒疫苗對肝細胞癌免疫治療的作用研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

5 余靈祥;外泌體miRNA作為潛在生物標(biāo)記物在肝癌病人復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移方面的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2019年

6 韓翠萍;DSG2在肝細胞癌中的作用及機制的初步研究[D];山東大學(xué);2019年

7 田景惠;miR-520e在HBV相關(guān)肝細胞癌中的作用及機制的研究[D];山東大學(xué);2019年

8 顧頁;SET7/9介導(dǎo)E2F1甲基化途徑調(diào)控肝細胞癌惡性表型及相關(guān)機制的研究[D];東南大學(xué);2019年

9 王碧波;肝細胞調(diào)控肝血竇內(nèi)皮細胞影響肝再生機制及肝損傷干預(yù)新策略[D];中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

10 劉靜;聯(lián)合干預(yù)肝細胞氧和氧化應(yīng)激感受器抑制肝纖維化的實驗研究[D];東南大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張飛翔;一種特異抑制c-Met與Trk的小分子化合物的活性研究[D];廣東藥科大學(xué);2019年

2 付雪巖;長鏈非編碼RNA-PURPL對肝細胞癌增殖和凋亡的影響及其機制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2019年

3 張春虎;成纖維細胞活化蛋白在肝細胞癌中的表達及意義[D];中國醫(yī)科大學(xué);2019年

4 趙蘭;基于糖酵解基因表達譜篩選肝細胞癌預(yù)后風(fēng)險標(biāo)志物[D];中國醫(yī)科大學(xué);2019年

5 蘭莉輝;Wnt7a對肝細胞癌生物學(xué)行為的影響及其分子機制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2019年

6 曲超;乙型肝炎病毒感染及抗病毒治療對肝細胞癌微血管侵犯的影響[D];青島大學(xué);2019年

7 謝永生;基于增強MRI的影像組學(xué)模型術(shù)前預(yù)測肝細胞癌GPC3表達的初步研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

8 張偉;甲磺酸阿帕替尼治療乙肝病毒相關(guān)性晚期肝細胞癌的療效及安全性觀察[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2019年

9 劉敏;CXCL-12及其受體CXCR-7在HBV相關(guān)性肝細胞癌中表達和意義[D];南華大學(xué);2018年

10 童小琴;基于多組學(xué)探討HNRNPU在肝細胞癌中的表達及意義[D];南昌大學(xué);2019年

本文編號：2699416