【摘要】：目的:收集處于免疫耐受期的慢性HBV感染者的臨床資料,在知情同意的基礎(chǔ)上部分患者行肝組織病理學(xué)檢查,比較本地區(qū)肝穿確診組和臨床誤判組患者的臨床特征有無(wú)差異,以及比較不同年齡段C基因型慢性HBV感染者免疫耐受期的臨床特征有無(wú)差異,進(jìn)而通過(guò)ROC曲線分析臨床參數(shù)的診斷價(jià)值。最后統(tǒng)計(jì)本地區(qū)不同年齡段C基因型慢性HBV感染免疫耐受期有診斷價(jià)值臨床參數(shù)的參考范圍。通過(guò)肝穿這一“金標(biāo)準(zhǔn)”檢查所獲得的臨床資料的參考范圍為慢性HBV感染者精準(zhǔn)診療和規(guī)范化管理提供科學(xué)依據(jù)。方法:本研究收集了從2013年9月至2018年3月期間延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科門診及住院部就診的,根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》診斷為免疫耐受期的慢性HBV感染患者共374例。每3-6個(gè)月對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪,建立研究對(duì)象隨訪檔案。隨訪內(nèi)容包括:人口學(xué)(姓名、籍貫、性別、年齡,身高、體重、飲酒史、家聚史、病程及病史、聯(lián)系方式)、生化學(xué)(ALT、AST)、病原學(xué)(乙肝系列定量、乙肝病毒定量、乙肝病毒基因分型)、影像學(xué)(上腹部B超、LSM)資料。在知情同意的基礎(chǔ)上294例患者行肝組織病理學(xué)檢查,收集病理學(xué)資料(肝臟組織學(xué)活動(dòng)度A、肝纖維化分期F)。患者出現(xiàn)不同的臨床結(jié)局而啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)終止隨訪。采用SPSS20.0軟件對(duì)所收集資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。血清HBsAg、HBeAg及hsHBVDNA進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的兩樣本均數(shù)的比較用t檢驗(yàn),反之則用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn);呈正態(tài)分布的多組樣本均數(shù)比較則用方差分析,反之則用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。P0.05表示有差異。正態(tài)分布資料95%參考值范圍下限用?x-1.64s表示,上限用?x+1.64s表示。非正態(tài)分布資料95%參考值范圍用百分位數(shù)法(P5,P95)表示。采用ROC曲線、靈敏度、特異度、約登指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)免疫耐受期臨床參數(shù)的診斷價(jià)值。結(jié)果:1.隨訪時(shí)間1年?20年,中位隨訪時(shí)間10年。至隨訪終點(diǎn),其中251例(67.11%)患者仍然保持免疫耐受狀態(tài),112例(29.94%)患者行肝穿發(fā)現(xiàn)了免疫耐受期的臨床誤判。11例(2.94%)患者產(chǎn)生HBeAb。發(fā)生免疫耐受期的臨床誤判中有13例(3.48%)患者進(jìn)展到乙肝肝硬化,有1例(0.27%)患者進(jìn)展到肝細(xì)胞癌(HCC)。2.374例患者都可以檢測(cè)到基因型,其中359例(96.0%)C基因型慢性HBV感染者,8例(2.1%)為B基因型慢性HBV感染者,5例(1.3%)為D基因型慢性HBV感染者,1例(0.3%)為B、C基因型慢性HBV感染者,1例(0.3%)為C、D基因型慢性HBV感染者。3.374例患者中有乙肝家聚史251例(67.1%),無(wú)乙肝家聚史123例(32.9%),其中198例(78.9%)患者母親為慢性HBV感染或乙肝肝硬化或肝細(xì)胞癌(HCC),48例(19.1%)患者父親為慢性HBV感染或乙肝肝硬化或肝細(xì)胞癌(HCC),患者父親、母親5例(2.0%)同為慢性HBV感染或乙肝肝硬化或肝細(xì)胞癌(HCC)。4.肝穿組情況:C基因型的慢性HBV感染免疫耐受期行肝穿檢查共288例,其中男性180例(62.5%),女性108例(37.5%),平均年齡34.00?11.69歲,最小年齡為14歲,最大年齡為64歲。肝穿病理結(jié)果為(A2且F2)的肝穿確診組的慢性HBV感染者176例,肝穿病理結(jié)果為(A≥2或F≥2)的臨床誤判組的慢性HBV感染者112例。4.1不同年齡組C基因型慢性HBV感染者炎癥活動(dòng)度和纖維化分期比較均無(wú)差別(P0.05)。4.2比較C基因型慢性HBV感染免疫耐受期肝穿確診組和臨床誤判組兩組的年齡、性別、乙肝家聚史、乙肝家聚史者HBV感染傳播途徑、飲酒史均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.3比較C基因型慢性HBV感染免疫耐受期肝穿確診組和臨床誤判組兩組的hsHBVDNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb IgG、HBcAb IgM均有差別(t=3.740P=0.000)(t=6.935 P=0.000)(t=6.222 P=0.000)(Z=-7.180 P=0.000)(t=-2.154P=0.032)(Z=2.047 P=0.041)。HBsAb(Z=0.680 P=0.496)無(wú)差別。ALT、AST、LSM均有差別(t=-7.979 P=0.000)(t=-7.988 P=0.000)(Z=6.824 P=0.000)。5.176例C基因型慢性HBV感染者免疫耐受期肝穿確診組中,男性104例(59.1%),女性72例(40.9%),平均年齡33.55?12.12歲,最小年齡為14歲,最大年齡為62歲。按照年齡將176例C基因型慢性HBV感染免疫耐受期的患者分為3組:20歲組,20?39歲組,≥40歲組。5.1不同年齡組之間性別、乙肝家聚史、乙肝家聚史中HBV感染傳播途徑無(wú)差別(?~2=0.860 P=0.650)(?~2=0.734 P=0.693)(?~2=8.62 P=0.196)。5.2不同年齡組之間hsHBVDNA水平有差別(F=3.516 P=0.032)。運(yùn)用單因素方差中均數(shù)的兩兩比較后發(fā)現(xiàn)20歲組和20?39歲組hsHBVDNA水平無(wú)差別(P=0.199),20歲組和≥40歲組hsHBVDNA水平無(wú)差別(P=0.376),20?39歲組和≥40歲組hsHBVDNA水平有差別(P=0.010)。不同年齡組之間HBsAg水平有差別(F=4.739 P=0.01)。運(yùn)用單因素方差中均數(shù)的兩兩比較后發(fā)現(xiàn)20歲組和20?39歲組HBsAg水平無(wú)差別(P=0.199),20歲組和≥40歲組HBsAg水平無(wú)差別(P=0.376),20?39歲組和≥40歲組HBsAg水平有差別(P=0.01)。各年齡組之間HBeAg水平有差別(F=6.456 P=0.002)。運(yùn)用單因素方差中均數(shù)的兩兩比較后發(fā)現(xiàn)20歲組和20?39歲組HBeAg水平無(wú)差別(P=0.389),20歲組和≥40歲組HBeAg水平有差別(P=0.042),20?39歲組和≥40歲組HBeAg水平有差別(P=0.000)。HBeAb水平有差別(F=7.816 P=0.001)。運(yùn)用單因素方差中均數(shù)的兩兩比較后發(fā)現(xiàn)20歲組和20?39歲組HBeAb水平無(wú)差別(P=0.374),20歲組和≥40歲組HBeAb水平有差別(P=0.023),20?39歲組和≥40歲組HBeAb水平有差別(P=0.000)。5.3不同年齡組之間ALT無(wú)差別(F=0.811 P=0.446),AST有差別(F=4.858P=0.009)。運(yùn)用單因素方差中均數(shù)的兩兩比較后發(fā)現(xiàn)20歲組和20?39歲組AST有差別(P=0.033);20歲組和≥40歲組AST無(wú)差別(P=0.670);20?39歲組和≥40歲組AST差異有差別(P=0.003)。不同年齡組肝硬度值無(wú)差別(?~2=5.869 P=0.053)。6.hsHBVDNA、HBsAg、HBeAg ROC曲線下面積分別為0.607、0.743、0.731,HBeAb、HBsAb、HBcAb IgG、HBcAb IgM ROC曲線下面積分別為0.751、0.476、0.425、0.429。ALT、AST、LSM ROC曲線下面積分別為0.754、0.747、0.738。hsHBVDNA聯(lián)合HBsAg、hsHBVDNA聯(lián)合HBeAg、hsHBVDNA、HBsAg聯(lián)合HBeAg ROC曲線下面積分別為0.727、0.728、0.769。hsHBVDNA診斷免疫耐受期的靈敏度為40.3%,特異度75.9%,Youden指數(shù)為0.162,診斷界點(diǎn)為8.540lgIU/mL。HBsAg診斷免疫耐受期的靈敏度為75.6%,特異度62.5%,Youden指數(shù)為0.381,診斷界點(diǎn)為4.255lgIU/mL。HBeAg診斷免疫耐受期的靈敏度為73.9%,特異度67.9%,Youden指數(shù)為0.417,診斷界點(diǎn)為3.055lgS/CO。HBeAb診斷免疫耐受期的靈敏度為59.1%,特異度82.1%,Youden指數(shù)為0.412,診斷界點(diǎn)為50.755 S/CO。ALT診斷免疫耐受期的靈敏度為91.5%,特異度54.5%,Youden指數(shù)為0.370,診斷界點(diǎn)為61.5U/L。AST診斷免疫耐受期的靈敏度為88.6%,特異度50.0%,Youden指數(shù)為0.386,診斷界點(diǎn)為41.5U/L。LSM診斷免疫耐受期的靈敏度為83.5%,特異度45.5%,Youden指數(shù)為0.380,診斷界點(diǎn)為6.6Kpa。7.不同年齡組C基因型慢性HBV感染者免疫耐受期20歲組和20?39歲組hsHBVDNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb、ALT、LSM參考值范圍分別為≥6.85 IU/mL、≥3.78lg IU/mL、≥2.47lg S/CO、≥9.31S/CO、≤58.74U/L、≤8.3Kpa;≥40歲組hsHBVDNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb、ALT、LSM參考值范圍分別為≥6.06 IU/mL、≥3.19 lgIU/mL、≥1.83lg S/CO、≥2.49S/CO、≤58.74U/L、≤8.3Kpa。20歲組和≥40歲組AST參考值范圍為≤48.36U/L,20?39歲組AST參考值范圍為≤41.20U/L。結(jié)論:1.慢性HBV感染免疫耐受期的患者可發(fā)生臨床誤判和病情進(jìn)展,積極行肝穿明確肝臟病變。2.免疫耐受期患者有乙肝家聚史者居多,且仍以母嬰垂直傳播為主。3.延安地區(qū)的慢性HBV感染免疫耐受期患者的基因型以C型為主。hsHBVDNA、HBsAg、HBeAg載量分別高達(dá)8lgIU/mL、5lgIU/mL、3lg S/CO。4.C基因型慢性HBV感染者疫耐受期的炎癥活動(dòng)度(A)和纖維化分期(F)均不受年齡影響。5.免疫耐受期肝穿確診組的hsHBVDNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb水平均高于臨床誤判組,HBcAb IgG、HBcAb IgM、ALT、AST、LSM水平均低于臨床誤判組6.hsHBVDNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb、AST均受年齡影響。ALT、LSM不受年齡影響。7.HBsAg、HBeAg、HBeAb、ALT、AST對(duì)C基因型慢性HBV感染免疫耐受期診斷具有一定的診斷價(jià)值。hsHBVDNA單獨(dú)診斷價(jià)值較低,但hsHBVDNA聯(lián)合HBsAg、HBeAg診斷價(jià)值最高。8.延安地區(qū)不同年齡組C基因型慢性HBV感染者免疫耐受期的診斷可參考無(wú)創(chuàng)檢查如hsHBVDNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb、ALT、AST、LSM的參考范圍范圍來(lái)聯(lián)合判斷,同時(shí)處于參數(shù)范圍檢測(cè)上限或下限的患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪。
【圖文】：

疫耐受期的臨床誤判。 11 例（2.94%）患者產(chǎn)生 HBeAb 。發(fā)生免疫耐床誤判中有 13 例（3.48%）患者進(jìn)展到乙肝肝硬化，有 1 例（0.27%）到肝細(xì)胞癌（HCC）。2.2 374 例患者中有乙肝家聚史有 251 例（67.1%），無(wú)乙肝家聚史 122.9%），，其中在有乙肝家聚史中母親為慢性 HBV 感染者或乙肝肝硬化者或（HCC）者為 198 例（78.9%），父親為慢性 HBV 感染者或乙肝肝硬化胞癌（HCC）者為 48 例（19.1%），父親、母親都為慢性 HBV 感染者或化者或肝細(xì)胞癌（HCC）者為 5 例（2.0%）。在無(wú)乙肝家聚史中妻子為 HB或乙肝肝硬化者或肝細(xì)胞癌（HCC）者為 2 例（1.62%）。2.3 374 例患者都可以檢測(cè)到基因型，其 C 基因型慢性 HBV 感染者 356.0%）， B 基因型慢性 HBV 感染者 8 例（2.1%），D 基因型慢性 HBV 感（1.3%）， B 、 C 基因型慢性 HBV 感染者 1 例（0.3%）， C 、 D 基 HBV 感染者 1 例（0.3%），如圖 1 所示。

延安地區(qū) C 基因型慢性 HBV 感染免疫耐受期的臨床特征（P=0.000）。＜20 歲組 HBcAb IgG 平均值 9.48±3.23 S/CO；20 39 歲組 HBcAb IgG平均值 8.56±2.43S/CO；≥40 歲組 HBcAb IgG 平均值 9.35±2.43S/CO。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析各組之間 HBcAb IgG 水平無(wú)差別(P>0.05)。如表 10、圖 2 所示。
【學(xué)位授予單位】：延安大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2603918