發(fā)布時間：2018-04-19 07:58

  本文選題：流感 + 疫苗接種��； 參考：《復(fù)旦大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：一、研究的背景流感是嚴(yán)重威脅人類健康的一類急性呼吸道傳染病,歷史上曾多次造成人類社會重大的人員和經(jīng)濟(jì)損失,近幾年來不斷出現(xiàn)的H5N1、H7N9等禽流感病毒突破種屬屏障感染人類疫情,不斷引發(fā)人們對于新一輪流感大流行的恐慌。流感的高危人群一般為5歲以下的兒童和60歲以上的老年人群,一旦罹患容易引發(fā)肺炎等嚴(yán)重的并發(fā)癥,并產(chǎn)生高額的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對易感人群接種流感疫苗進(jìn)行免疫保護(hù)是目前最有效的預(yù)防手段,不僅能減少感染和發(fā)病,也能降低并發(fā)癥發(fā)生的概率。因此,為60歲以上老年人群進(jìn)行免費(fèi)疫苗接種是很多國家和地區(qū)防控流感的基本策略之一,但是在上海地區(qū)目前僅作為推薦接種,并未免費(fèi)或納入醫(yī)保。影響流感的活動因素復(fù)雜多樣,包括人群的免疫水平、病毒的變異程度等生物因素,也包括氣象、污染等自然環(huán)境因素和行為習(xí)慣、生活工作條件等社會因素。目前人類無法有效的防控流感的大流行,也缺乏可靠的預(yù)警、預(yù)測手段。只能通過連續(xù)的流感監(jiān)測,實(shí)時掌握流感的流行趨勢和特征,早期發(fā)現(xiàn)流感病毒抗原的變異,及時評估其風(fēng)險,為大流行應(yīng)對準(zhǔn)備贏得時間。二、研究的目的1.掌握上海地區(qū)流感的流行特征、影響因素和病毒抗原變異情況,探索流感的流行規(guī)律和預(yù)警預(yù)測方法。2.掌握上海地區(qū)60歲以上老年人群流感的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),為下一步制定高危人群流感疫苗接種策略提供依據(jù)。3.掌握2009年甲型H1N1流感大流行各個階段的流行特征、傳播模式和疾病感染譜,為完善流感大流行防控的策略,制定防控的預(yù)案提供科學(xué)依據(jù)。4.分析研究人感染H7N9禽流感病毒的病原學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)特征,評估其潛在的大流行影響。5.總結(jié)分析上海地區(qū)應(yīng)對2009年甲型H1N1流感和2013年H7N9禽流感期間的各項(xiàng)防控措施,歸納形成行之有效的防控策略供借鑒。三、研究的方法1.對2006-2010年上海地區(qū)27家流感監(jiān)測哨點(diǎn)醫(yī)院的流感樣病例監(jiān)測數(shù)據(jù)、流感網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)算流感樣病例就診百分比基線值、確定各時期流感流行毒株；通過對2006-2010年病原學(xué)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的甲型流感病毒株進(jìn)行基因測序和種系發(fā)生樹分析,分析其抗原變異情況；基于2006-2010年上海市每周的氣象數(shù)據(jù)以及流感樣病例監(jiān)測數(shù)據(jù),按照廣義可加模型的理論,建立氣象數(shù)據(jù)與流感樣病例間基于非線性回歸的數(shù)學(xué)模型。通過初步的數(shù)據(jù)分析,構(gòu)造多個候選模型,并通過AIC指標(biāo)來選取合適的模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析及預(yù)測。2.在2008-2009年流感流行季節(jié),通過12個項(xiàng)目單位在上海地區(qū)的老年人群中實(shí)施一項(xiàng)進(jìn)行的前瞻性、觀察性,以人群為基礎(chǔ)的研究。招募全部在項(xiàng)目單位就診的具有流感樣癥狀的60歲以上老年人群,在知情同意的情況下,采樣進(jìn)行流感核酸PCR檢測,陽性的病人在首次采樣后二周進(jìn)行隨訪,調(diào)查生病期間的醫(yī)療費(fèi)用支出和醫(yī)療資源的使用情況。3.調(diào)查和收集上海市2009年5月至2010年4月期間確診的全部甲流病例等疫情數(shù)據(jù),對確診病例的流行病學(xué)特征進(jìn)行描述和分析；從2010年1月至9月,在上海地區(qū)開展三次甲型H1N1流感血清學(xué)橫斷面調(diào)查,每次使用多階段分層隨機(jī)抽樣的方法抽取4500名符合要求的研究對象,采集血清標(biāo)本并開展問卷調(diào)查。使用血凝抑制實(shí)驗(yàn)(HI)方法檢測甲型H1N1流感抗體,使用多因素非條件Logistic回歸分析血清陽性率的影響因素；對2009年10-12月上海地區(qū)接種甲流疫苗效果進(jìn)行評估。對不良反應(yīng)發(fā)生率、程度和轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行調(diào)查分析,開展疫苗安全性評價；以公安人員、中小學(xué)生、醫(yī)務(wù)人員這三類重點(diǎn)人群作為研究對象,采用分層抽樣的方法在上海市4個區(qū)縣抽取公安人員111人,中小學(xué)生146人,醫(yī)務(wù)人員320人,于甲流疫苗接種前和接種后5-6周分別采集外周靜脈血,檢測甲型H1N1流感(甲流)抗體水平,進(jìn)行甲流疫苗免疫學(xué)效果評價。以長寧、楊浦、閘北、普陀、浦東新區(qū)和崇明縣內(nèi)接受甲流疫苗接種(接種組)和未接受甲流疫苗接種(對照組)的在校中小學(xué)生為研究對象,分別收集接種組與對照組學(xué)生每日的發(fā)熱和流感樣病例數(shù),通過計(jì)算疫苗保護(hù)率和保護(hù)效果指數(shù),評價甲流疫苗接種的流行病學(xué)效果；在甲流流行期間隨機(jī)選擇流感輕癥病例進(jìn)行問卷調(diào)查,所有的甲流重癥和死亡病例采用住院病歷回顧和流行病學(xué)調(diào)查相結(jié)合的方法,收集流感患者就醫(yī)相關(guān)費(fèi)用和間接導(dǎo)致的誤工曠學(xué)等,通過利用FluAid Special Edition數(shù)學(xué)模型軟件估算出的上海地區(qū)甲型H1N1流感病例數(shù)、門診例數(shù)、住院例數(shù)、死亡例數(shù),估計(jì)上海地區(qū)甲流的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。4.對發(fā)現(xiàn)的3例H7N9感染病例(2例來自上海,1例來自安徽省)收集分析臨床、流行病學(xué)和病毒相關(guān)數(shù)據(jù),使用實(shí)時RT-PCR檢測技術(shù)對病例的呼吸道標(biāo)本進(jìn)行流感和其他呼吸道病原體檢測,進(jìn)一步開展病毒培養(yǎng)、分離和基因測序。對上海地區(qū)經(jīng)實(shí)時定量逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)、病毒分離或血清學(xué)檢測方法確診的33例H7N9禽流感病毒感染病例逐例進(jìn)行現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查。獲取確診病例的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、禽類暴露史和疾病進(jìn)程等資料進(jìn)行流行病學(xué)分析。對密切接觸者實(shí)施為期7天的醫(yī)學(xué)觀察,采集出現(xiàn)癥狀的接觸者咽拭子樣本,進(jìn)行H7N9禽流感病毒核酸檢測。5.首先通過查閱有關(guān)疫情報告和文獻(xiàn),對流感大流行風(fēng)險進(jìn)行評估。其次,通過對WHO流感大流行相關(guān)計(jì)劃、方案和指導(dǎo)性意見的整合,梳理世衛(wèi)組織對于預(yù)防和控制流感大流行的建議。再次,通過分析2009年上海地區(qū)甲型H1N1流感防控、2013年人感染H7N9禽流感防控的成功經(jīng)驗(yàn),探討流感大流行的防控策略。最后,通過比較世界發(fā)達(dá)國家公共衛(wèi)生防控體系的構(gòu)成和特點(diǎn),分析目前上海地區(qū)存在的不足,提出政策建議。四、研究的主要結(jié)果1.上海地區(qū)流感發(fā)病具有明顯的季節(jié)性特征,存在冬春季和夏季二個發(fā)病高峰。非流行期流感樣病例的就診百分比基線值為2.6%。流感流行毒株出現(xiàn)了規(guī)律性的更替,一般每半年更替一次,流感大流行和人群大規(guī)模疫苗接種對上述規(guī)律有較大的影響。上海地區(qū)2006-2010年季節(jié)性H3N2、新甲型H1N1 (A (HIN1) 09pdm)的毒株進(jìn)行序列分析結(jié)果顯示：2009-2011年的季節(jié)性H1N1可能并不是由2006-2008年在上海流行的季節(jié)性H1N1流感病毒演化而來,而有可能是從國外或其它地區(qū)擴(kuò)散而來；2009年后季節(jié)性H1N1病毒能夠以極低的散發(fā)狀態(tài)存在于人群中,未能引起流行,但可能通過這種方式長期存在與環(huán)境中,并在人群免疫水平低下時再次造成流行；季節(jié)性H3N2流感病毒的抗原性從2005年以來只是發(fā)生一些抗原漂移,沒有明顯的抗原轉(zhuǎn)變;隨著時間的推移,A (H1N1) 09pdm與疫苗株之間的進(jìn)化距離越來越大,變異速度慢慢加大,但上海H1N1/09的HA區(qū)域與當(dāng)時在國內(nèi)豬群中分離到的A (H1N1)09pdm沒有明顯差異,說明該毒株在此期間并沒有因?yàn)榭缭轿锓N而產(chǎn)生明顯的抗原改變。利用廣義相加模型(GAM)對2006年-2010年每日上海地區(qū)流感樣病例發(fā)病和每日氣象因素進(jìn)行擬合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：AIC值顯示2個模型擬合較好,能夠有效反映氣象因素對流感樣病例發(fā)病的影響,流感樣病例的發(fā)病主要和氣溫、氣濕和溫差有關(guān)。預(yù)測模型顯示：當(dāng)周平均氣溫在25攝氏度以下、且周最大日溫差較小濕度在50%-70%時,流感樣病例數(shù)較少；而在極端情況下,即周平均氣溫在35攝氏度以上、且周最大日溫差較大時,有助于促進(jìn)疾病的發(fā)生,導(dǎo)致出現(xiàn)大量的流感樣病例。2.2009年1月-2009年12月,12個老年人群流感疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)調(diào)查項(xiàng)目單位共招募1946名研究對象,其中1804名流感樣病例符合病例定義。1804人中422人(23.4%)咽拭子流感病毒核酸PCR檢測陽性,其中352人(83.4%)僅接受了門急診治療,70人(16.6%)住院。全部確診病例中93%(393/422)的患者至少處方了一種藥物,95.7%(404/422)的患者轉(zhuǎn)至專科醫(yī)生就診,92.2%(389/422)的患者進(jìn)行了至少一種實(shí)驗(yàn)室檢測。門急診病例的平均醫(yī)療費(fèi)用支出是381元/人,其中64%由醫(yī)保支出。一旦病情發(fā)展要住院治療,則康復(fù)時間延長至16.2天,醫(yī)療費(fèi)用支出上升至8737元/人,其中醫(yī)保支出79%。3.根據(jù)對上海地區(qū)3678例甲型H1N1流感確診病例進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,上海市甲流的流行經(jīng)歷了由輸入性到本土流行兩個階段,有明顯的季節(jié)性特征。3678例確診病例中住院病例331例,死亡10例；76.6%的確診病例為30歲以下的青壯年,以學(xué)生為主。發(fā)病以輕癥為主,占96.6%(3551/3678),重癥病例占2.7%(98/3678),危重病例占0.8%(29/3678),重癥病例以10歲以下兒童和50歲以上中老年人居多,男女性別比為2.4：1。2010年1月、3-4月和8-9月開展的三次人群感染狀況橫斷面調(diào)查顯示2009年5月后上海地區(qū)的甲型H1N1流感抗體呈現(xiàn)逐漸遞增的趨勢。三次調(diào)查的總抗體陽性率分別為29.3%、31.4%和42.8%,在地域上農(nóng)村高于城市。在排除接種甲流疫苗人群的影響后,一般人群感染甲型H1N1流感的陽性率為分別為19.1%、19.6%和32.2%。計(jì)算得出2009年5月-2010年1月的第一波甲型H1N1的罹患率約為17.9%,高于模型預(yù)測的11%。對2009年上海地區(qū)137.3萬人次的甲流疫苗接種效果評價結(jié)果顯示：甲流疫苗具有很高的安全性和免疫原性,接種期間共報告AEFI 620人,報告發(fā)生率為45.1/10萬人,甲流抗體陽性率由接種前32.6%提高到98.3%(567/577)。甲流疫苗接種后具有良好的保護(hù)作用,控制中小學(xué)生流感樣病例的保護(hù)率為72%,保護(hù)效果指數(shù)為3.6。此外,發(fā)病預(yù)測模型顯示上海地區(qū)共約200萬人感染甲流,感染率約為11%,其中門診輕癥患者近9萬例,重癥住院1.1萬例,死亡病例近900例。因甲流而造成的誤工天數(shù)約為380萬人天,造成的誤工損失約為6.2億元。評價結(jié)果顯示,甲流疫苗接種亦具有較好的經(jīng)濟(jì)性,疫苗接種的效益-成本比(BCR)為1.6：1。4.在上海地區(qū)發(fā)現(xiàn)一些嚴(yán)重的呼吸道感染病例,這些病例發(fā)病初期都表現(xiàn)為流感樣癥狀,胸片顯示雙側(cè)不透明的毛玻璃樣改變甚至實(shí)變。后期均因并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能衰竭死亡。在上海的2例病例和安徽的1例病例中分離到了一種新型重組的H7N9禽流感病毒。全基因測序結(jié)果顯示,這種病毒是禽源性的,而且由H7的HA基因、N9的NA基因以及甲型H9N2病毒的6個基因片段組成的重配病毒。在A/Shanghai/2/2013和A/Anhui/1/2013病毒株HA上發(fā)現(xiàn)了Q226L堿基替換(未在A/Shanghai/1/2013中發(fā)現(xiàn)),提示與哺乳動物呼吸道唾液酸受體α-2,6的結(jié)合能力增強(qiáng)。三株病毒均發(fā)現(xiàn)了HA中的T160A突變,NA莖區(qū)有5個氨基酸的刪除。上海地區(qū)累計(jì)報告33例H7N9確診病例,年齡中位數(shù)為67歲(2-89歲),男性占88%(29/33)。91%(30/33)的病例具有可疑的動物或環(huán)境暴露史,其中52%(17/33)的病例具有多重暴露史,81.8%(27/33)具有基礎(chǔ)性疾病史。最終15例病愈出院,18人死亡,發(fā)病至死亡的中位數(shù)時間為14.5天,發(fā)病至痊愈出院的中位數(shù)時間為23天。全部455名密切接觸者中3例出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀,1例確診感染H7N9。共發(fā)現(xiàn)2起家庭聚集性疫情,其中1起為非血緣性家庭聚集性感染,但尚不能確定出現(xiàn)持續(xù)的人-人傳播。5.上海地區(qū)在2009年防控甲流大流行時提前制定防控方案和預(yù)案,在流行的不同階段采取不同的防控策略和針對性的防控措施,早期實(shí)施快速圍堵、中期遏制社區(qū)傳播、后期人群疫苗免疫,有效防控人群的傳播,未發(fā)生大面積的暴發(fā)和流行；2013年在全球率先偵測到新型H7N9禽流感病毒,并采取及時發(fā)現(xiàn)報告、及時分析危險因素、及時關(guān)閉活禽市場的控制措施。此外在二次流感疫情的處置中,都由各級政府主導(dǎo)疫情防控,在疫情的早期即建立廣泛的聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制,充分進(jìn)行社會動員,充足的藥物和疫苗儲備,及時透明的信息公開等措施都已經(jīng)被證實(shí)是行之有效的防控策略。五、研究結(jié)論1.近幾年來,上海地區(qū)流感疫情平穩(wěn),流感流行毒株出現(xiàn)規(guī)律性的更替。隨著人群免疫力的下降,高度散發(fā)的季節(jié)性H1N1可能會引起新的暴發(fā)流行。此外,甲型H1N1流感病毒變異正在加大,要引起足夠的警惕。2.上海地區(qū)60歲以上老年人因罹患流感產(chǎn)生了高額的醫(yī)療費(fèi)用支出,其中絕大多數(shù)由醫(yī)保支付,有必要進(jìn)一步建立經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評估上海地區(qū)60歲以上老年人因流感產(chǎn)生的總體經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),并為制定針對性的醫(yī)療和疫苗免疫策略提供依據(jù)。3.上海市甲型H1N1流感大流行經(jīng)歷了由輸入性到本土流行兩個階段,有明顯的季節(jié)性特征,在上海地區(qū)采取的科學(xué)防控措施之下,疫情得到有效的控制。甲流流行期間,上海地區(qū)人群罹患率較高,且農(nóng)村高于城市,今后需要加強(qiáng)農(nóng)村地區(qū)流感的防控工作。上海地區(qū)人群大規(guī)模接種的甲流疫苗具有很高的安全性和免疫學(xué)效果,接種甲流疫苗可以有效降低流感樣病例的發(fā)生率,具有較強(qiáng)的保護(hù)作用。通過對人群普種甲流疫苗預(yù)防流感的大流行具有良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。4.在上海地區(qū)發(fā)現(xiàn)一種新型重組的H7N9禽流感病毒,能夠引起人類嚴(yán)重的呼吸道感染并導(dǎo)致死亡,大多數(shù)確診的H7N9病毒感染患者病情危重,且無流行病學(xué)關(guān)聯(lián)。在密切接觸者中,尚無充分證據(jù)證實(shí)存在人-人傳播,不過在兩個家庭聚集性感染案例中,不排除這種可能性。H7N9具有能夠引起流感大流行的潛在風(fēng)險。5.上海地區(qū)成功防控了2009年甲型H1N1流感大流行,并且在2013年首先發(fā)現(xiàn)和有效防控人感染H7N9禽流感疫情。面對H5N1、H7N9引發(fā)的潛在流感大流行威脅,上海地區(qū)的防控經(jīng)驗(yàn)和策略具有很好的借鑒作用。當(dāng)然,上海地區(qū)的公共衛(wèi)生防控體系,也有進(jìn)一步改進(jìn)的空間。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R511.7
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本文編號：1772241