目前,我國(guó)心腦血管疾病死亡率居首位,疾病負(fù)擔(dān)日趨嚴(yán)重,已成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）病變累及全身大中型動(dòng)脈,是缺血性心腦血管病的重要病理基礎(chǔ)。因此,深入探究AS的發(fā)病機(jī)理,對(duì)心腦血管疾病防治具有重要意義。臨床研究發(fā)現(xiàn),AS病變好發(fā)于血管狹窄、彎曲和分叉等血流切應(yīng)力分布不規(guī)律的部位,提示血管局部的異常切應(yīng)力是促AS形成的重要因素。血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）是血管最直接的力學(xué)感受器,VEC功能變化與AS發(fā)生密切相關(guān)。在低振蕩切應(yīng)力（OSS）作用下,VEC功能紊亂,易促AS發(fā)生;而在層流切應(yīng)力（LSS）作用下,VEC功能正常,抗AS發(fā)生。然而,血流切應(yīng)力如何指導(dǎo)VEC行使生物學(xué)功能的分子機(jī)制還未完全闡釋清楚。TET1（10-11轉(zhuǎn)位蛋白1）是催化DNA去甲基化的關(guān)鍵蛋白,主要在早期胚胎細(xì)胞中高表達(dá)。近期研究鑒定出TET1的截短異構(gòu)體——TET1s,其蛋白結(jié)構(gòu)缺失CXXC結(jié)合域,廣泛在成體組織表達(dá),并有研究指出TET1s通過(guò)非DNA去甲基化途徑調(diào)控基因表達(dá)。我們前期研究發(fā)現(xiàn)OSS抑制TET1表達(dá),但細(xì)胞內(nèi)DNA去甲基化水平?jīng)]有明顯改變。據(jù)此,我們推測(cè)響... 

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【部分圖文】：

不同血流切應(yīng)力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響[68]

OSS或LSS環(huán)境下的內(nèi)皮基因差異表達(dá)的時(shí)序性[116]

1緒論17圖1.3TET1和TET1s（TET1-ALT）的基因模型示意圖[158,164]。Fig.1.3SchematicdiagramofthegenemodelofTET1andTET1s(TET1-ALT)②TET1s的生物學(xué)功能目前對(duì)于TET1s的功能研究很少，已有文獻(xiàn)報(bào)道僅指出TET1s的功能可能不局限于經(jīng)典的催化氧化反應(yīng)活性。目前普遍認(rèn)為CXXC結(jié)構(gòu)域主要用于TET蛋白對(duì)核酸CpG位點(diǎn)的結(jié)合，從而引導(dǎo)TET1定位和行使功能[165]。然而，TET1s結(jié)構(gòu)上缺失CXXC結(jié)構(gòu)域，提示TET1s對(duì)于CpG的定位可能需要借助其他定位蛋白輔助[166]�；贑hIP-seq和RNA-seq的組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)TET1s引起的DNA去甲基化主要發(fā)生在全基因組染色質(zhì)層面，而很大一部分基因的表達(dá)變化跟其啟動(dòng)子DNA甲基化水平并不相關(guān)[158]。這一發(fā)現(xiàn)提示受到TET1s影響的基因，其表達(dá)調(diào)控機(jī)制可能獨(dú)立于DNA甲基化變化，也就意味著TET1s的功能很可能并不局限于其經(jīng)典的催化氧化反應(yīng)活性。另一研究報(bào)道也佐證了這一推斷：在初始分化的促性腺激素前體細(xì)胞中，TET1s抑制了Lhb基因的表達(dá)，但其雙加氧酶催化活性并未激活[163]。同時(shí)，該研究還在多種類型的腫瘤細(xì)胞中都檢測(cè)到了TET1s的異常表達(dá)，并且指出TET1s與乳腺癌、子宮癌和卵巢癌病患的預(yù)后及生存負(fù)相關(guān)[164]。到目前為止，TET1s是否具有其他功能尚未有研究報(bào)道。1.5問(wèn)題的提出近十年以來(lái)，盡管關(guān)于TET1在生理及病理過(guò)程中的功能研究的報(bào)道已有不少，但由于TET1s蛋白的存在直到近幾年才被發(fā)現(xiàn)，對(duì)其具體功能及作用機(jī)制的研究都還十分缺乏。TET1s的蛋白結(jié)構(gòu)特點(diǎn)提示其對(duì)靶向的基因去甲基化修飾模式可能會(huì)有所改變，并且也有研究顯示其可能具有除DNA去甲基化以外的調(diào)控功能[158,163,164]。在TET1s被發(fā)現(xiàn)之前，有研究報(bào)道顯示TET1作為負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與調(diào)節(jié)白介素-1β（IL-1β）的表達(dá)。除了IL-1β，TET1還抑制諸如

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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