發(fā)布時(shí)間：2021-07-27 04:42

　　前列腺癌是我國常見的男性生殖系統(tǒng)腫瘤,且近年來發(fā)病率快速增長。前列腺癌具有高度異質(zhì)性和激素敏感性。盡管人們尚未完全闡明前列腺癌的發(fā)生機(jī)制,研究者已普遍接受高級別上皮內(nèi)瘤變（high-grade prostatic intraepithelial neoplasia,HGPIN）是前列腺癌癌前病變的觀點(diǎn)。HGPIN→隱匿癌→臨床癌→轉(zhuǎn)移可能是大多數(shù)前列腺癌的進(jìn)展模式。臨床癌的進(jìn)展順序?yàn)榫窒抻谇傲邢賰?nèi)→侵犯并突破前列腺包膜→侵犯精囊腺→轉(zhuǎn)移至鄰近區(qū)域淋巴結(jié)→轉(zhuǎn)移至骨骼（最多見）和其他臟器。針對局限性前列腺癌（localized prostate cancer）,臨床上主要以手術(shù)治療為主。雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy,ADT）是進(jìn)展期前列腺癌（advanced prostate cancer）的主要治療手段,但大多數(shù)患者經(jīng)過1～3年的治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā),逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）。隨著新一代抗雄藥物如阿比特龍或恩雜魯胺的使用,一部分晚期前列腺癌患者易發(fā)生激素治療誘發(fā)... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：181 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．前列腺癌惡性轉(zhuǎn)變過程示意圖［６］

ｌｕｔａｍｉｄｅ，?ａｂｉｒａｔｅｒｃｘｉｅ，Ｒａｄｉｕｍ??？?Ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ?２２３，?Ｚｏｔｅｄｒｏｎｉｃ?ａｃｉｄ，?Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ．??Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ，?ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ４，?ａｎｔｉ－ＰＤ１??Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ??—?一?Ｃａｎｃｅｒ?ｃｅｌｌｓ?—??．?Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ?．?Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ??肩一＾?亦＃１?ＥＴ－１．ＴＧｆ＾．??ＩＧＦｓ．?ＦＧＦｓ．??，ＰＤＧＦｓ．?ＢＭＰｓ??ＲＡＮＫＬ，?ＰＴＨ??圖２．前列腺癌演進(jìn)中重要基因改變的示意圖［１２Ｊ??為了進(jìn)一步識別和研究在前列腺癌發(fā)生和進(jìn)展中可能發(fā)揮驅(qū)動作用的腫瘤相??關(guān)基因，本課題組通過對ＴＣＧＡ及ＧＥＯ數(shù)據(jù)庫進(jìn)行深入分析和挖掘，從中篩選出??若干個可能與前列腺癌進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)的差異基因，包括前期工作中所涉及到的??Ｓ０Ｘ４、ＰＡＤＩ２、ＴＸＮＤＣ９、ＴＸＮＤＣ２、ＣＵＬ４Ｂ、ＢＴＦ３?和?ＫＩＦ１５?等。??Ｓ０Ｘ４?（ｓｅｘ－ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎＹ－ｂｏｘ４）基因是?ＳＯＸ?家族成員之一，翻譯合成??約４７ｋＤａ的蛋白質(zhì)，其中含一個高度保守的高迀移率族ＤＮＡ結(jié)合域，是參與發(fā)育??相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子［１３］。前期研究發(fā)現(xiàn)ＳＯＸ４被認(rèn)為是６４個“腫瘤特征”基因之一，??Ｓ０Ｘ４在在多種腫瘤組織例如膀胱癌、肝癌、前列腺癌和急性粒細(xì)胞白血病等中表??達(dá)上調(diào)［１３，?１４ＬＳＯＸ４是最常見的逆轉(zhuǎn)錄病毒整合位點(diǎn)之一，導(dǎo)致ｍＲＮＡ增加［１５］。??研宄報(bào)道ＳＯＸ４參與多種信號通路途徑如Ｗｎｔ、ＴＧＦｐｌ、ＴＰ５３和ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ信號??通路等，在調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。??本課題

列腺癌小鼠腫瘤中表達(dá)上調(diào)［４２］；另外，成??年前列腺上皮中ＳＯＸ４基因特異性缺失可以強(qiáng)烈抑制ＰＴＥＮ缺失引發(fā)的腫瘤進(jìn)展??［４３］。然而，ＳＯＸ４在動物體內(nèi)移植瘤中的作用暫無報(bào)道。為了進(jìn)一步研究ＳＯＸ４??在體內(nèi)對前列腺癌細(xì)胞的作用，我們進(jìn)行裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)。??１．１．選取并構(gòu)建細(xì)胞模型??我們首先檢測了?ＳＯＸ４在前列腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平，從而確定合適的細(xì)??胞系進(jìn)行研究實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，ＳＯＸ４在ＶＣａＰ和ＬＮＣａＰ細(xì)胞中表達(dá)較高，而在??ＰＣ３和ＤＵ１４５細(xì)胞中表達(dá)較低（圖１Ａ）。因此，我們選擇ＶＣａＰ和ＬＮＣａＰ細(xì)胞??進(jìn)行ＳＯＸ４沉默表達(dá)，而ＰＣ３和ＤＵ１４５細(xì)胞進(jìn)行ＳＯＸ４過表達(dá)。Ｗｅｓｔｅｒｎ?Ｂｌｏｔ檢??測轉(zhuǎn)染效率，ＧＡＰＤＨ作為內(nèi)參，如圖所示（圖１Ｂ）。ＳＯＸ４表達(dá)水平在ＶＣａＰ細(xì)??胞中最高，因此選用ＶＣａＰ細(xì)胞進(jìn)行慢病毒轉(zhuǎn)染沉默ＳＯＸ４表達(dá)水平（圖１Ｃ）。??Ａ?Ｂ?Ｃ??．Ｖ?＾?＾?ｓｈＮＣ?ｓｈＳＯＸ４??一。／／／／?Ｈｆｆｎ??ＳＯＸ４?一—馨》魯?５０Ｘ４?？輪一—猶—??ＧＡＰＤＨ?ＧＡＰＤＨ?＿雜＿雜??ＰＣ３?ＤＵ１４５?ＶＣａＰ?２２ＲＶ１?ＬＮＣａＰ????????ｖｃａＰ?ＬＮＣａＰ?ＰＣ３?ＤＵ１４５??圖１．?ＳＯＸ４沉默及過表達(dá)效率檢測。（Ａ）?Ｗｅｓｔｅｒｎ?Ｂｌｏｔ檢測Ｓ０Ｘ４在各前列腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平。??（Ｂ）?Ｗｅｓｔｅｒｎ?Ｂｌｏｔ檢測各細(xì)胞系中的Ｓ０Ｘ４沉默及過表達(dá)效率。（Ｃ）?ＶＣａＰ轉(zhuǎn)染ｓｈＳ０Ｘ４病毒的熒光圖??片。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．?ＳＯＸ４?ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ?ａｎｄ?ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉ


本文編號：3305102