本文關(guān)鍵詞：表達新城疫病毒血凝素-神經(jīng)氨酸酶基因溶瘤腺病毒體內(nèi)、外抗腫瘤作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：過去幾年間,溶瘤腺病毒已成為腫瘤靶向治療領(lǐng)域炙手可熱的藥物研發(fā)平臺。病毒載體可用于靶向和殺傷腫瘤細胞,但該方法的特異性和有效性問題仍亟待解決。本研究利用表達新城疫病毒(Newcastle disease virus, NDV)血凝素-神經(jīng)氨酸酶(hemagglutinin-neuraminidase, HN)基因的溶瘤腺病毒(Ad-hTERT-E1a-HN),探討了其對食管癌細胞EC-109及食管癌BALB/c裸鼠型體內(nèi)實體腫瘤的抑制作用。Ad-hTERT-E1a-HN內(nèi)HN基因的表達由人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶啟動子(hTERTp)控制。體外的噻唑蘭(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, MTT)及唾液酸含量測定實驗研究發(fā)現(xiàn),Ad-hTERT-E1a-HN不僅能夠在不影響人胚肝正常二倍體細胞L02活性的前提下,有效抑制EC-109細胞的增殖,還能夠選擇性的降低EC-109細胞表面唾液酸水平,而對L02細胞表面唾液酸水平無明顯下調(diào)作用。另外,吖啶橙/溴化乙錠染色(acridine orange and ethidium bromide staining, AO/EB)、流式細胞術(shù)、Western blot等實驗研究表明,Ad-hTERT-E1a-HN能夠誘導EC-109細胞發(fā)生細胞凋亡,上調(diào)細胞活性氧水平,下調(diào)線粒體跨膜電位和促進釋放細胞色素C。體內(nèi)的瘤內(nèi)和靜脈實驗治療研究發(fā)現(xiàn),雖然兩種不同治療方案均具有抑制實體腫瘤生長的作用,但瘤內(nèi)注射Ad-hTERT-E1a-HN的治療效果更為突出。以上研究結(jié)果表明,表達新城疫病毒血凝素-神經(jīng)氨酸酶基因溶瘤腺病毒Ad-hTERT-E1a-HN能夠在體內(nèi)、外有效抑制食管癌,具有應(yīng)用于食管癌研究和治療領(lǐng)域的潛質(zhì)。
【關(guān)鍵詞】：抗腫瘤 血凝素-神經(jīng)氨酸酶基因 凋亡 溶瘤腺病毒 食管癌
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R73-36
【目錄】：

• 內(nèi)容提要4-5
• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 英文縮略詞表11-14
• 緒論14-16
• 第一篇 文獻綜述16-52
• 第1章 重組溶瘤病毒的免疫治療16-32
• 1.1 溶瘤病毒：動物模型的腫瘤選擇性及相關(guān)性17-18
• 1.2 信號0：DAMPs和PAMPs18-19
• 1.3 溶瘤病毒誘發(fā)多模式ICD以及釋放或表達危險信號分子19-24
• 1.4 溶瘤病毒誘導的自噬作用促進了TAAs的交叉遞呈及引發(fā)了更強的抗腫瘤免疫24
• 1.5 病毒編碼特定基因調(diào)節(jié)凋亡、自噬、程序性壞死及其他可能的死亡途徑24-26
• 1.6 腫瘤細胞在某些細胞死亡途徑中常常表現(xiàn)出缺陷性26
• 1.7 調(diào)節(jié)癌細胞死亡模式來增強免疫原性26-31
• 1.8 總結(jié)和遠景31-32
• 第2章 食管癌的流行病學、發(fā)病機制、疾病分期以及治療方法32-52
• 2.1 概述32
• 2.2 流行病學32
• 2.3 發(fā)病機制32-34
• 2.4 轉(zhuǎn)移方式34-35
• 2.5 疾病分期35-38
• 2.6 腫瘤標志物38-39
• 2.7 預(yù)后因子39
• 2.8 治療方法39-49
• 2.9 總結(jié)49-52
• 第二篇 研究內(nèi)容52-120
• 第1章 表達NDV HN溶瘤腺病毒對EC-109細胞的抑制作用52-76
• 1.1 材料和方法53-56
• 1.2 結(jié)果56-72
• 1.3 討論72-74
• 1.4 小結(jié)74-76
• 第2章 表達NDV HN溶瘤腺病毒對EC-109細胞的抑制方式76-94
• 2.1 材料與方法76-79
• 2.2 結(jié)果79-88
• 2.3 討論88-92
• 2.4 小結(jié)92-94
• 第3章 表達NDV HN溶瘤腺病毒對EC-109細胞信號分子的影響94-106
• 3.1 材料與方法95-97
• 3.2 結(jié)果97-102
• 3.3 討論102-105
• 3.4 小結(jié)105-106
• 第4章 表達NDV HN溶瘤腺病毒的體內(nèi)抑瘤作用研究106-120
• 4.1 材料與方法107-109
• 4.2 結(jié)果109-114
• 4.3 討論114-119
• 4.4 小結(jié)119-120
• 結(jié)論120-122
• 創(chuàng)新點122-124
• 參考文獻124-146
• 作者簡介及在攻讀學位期間所取得的科研成果146-148
• 致謝148

【共引文獻】

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本文編號：329495