本文關(guān)鍵詞：ACE、HIF1AN、EGLN1基因多態(tài)性與急性高原病的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景:西部的開發(fā),促使數(shù)以百萬計(jì)的人由平原急進(jìn)到青藏高原進(jìn)行工作、旅游等活動。在人類由平原進(jìn)入高原環(huán)境時(shí)面臨著諸如低壓低氧、低溫及強(qiáng)烈的紫外線等各類挑戰(zhàn)而易患AHAD(acute high-altitude disease,急性高原病)。其中很大一部分人群將會受到頭疼、入睡困難、眩暈/頭暈、胃腸道癥狀、虛弱/疲勞的綜合征AMS(acute mountain sickness,急性輕癥高原病)的影響,部分甚至?xí)眉毙灾匕Y高原病HAPE(high altitude pulmonary edema,高原肺水腫)與HACE(high altitude cerebral edema,高原腦水腫)。近年來的臨床藥物試驗(yàn)表明,AHAD可防可治。然而,AHAD有基因易感性的差別,因此篩選出那些AHAD易感者進(jìn)而有針對性的預(yù)防成為必要與可能。有學(xué)者假定高原適應(yīng)相關(guān)基因就是AHAD的發(fā)病基因。我們進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)有相關(guān)研究驗(yàn)證了上述理論。ACE、HIF1AN、EGLN1基因與高原適應(yīng)相關(guān),因此我們擬進(jìn)行ACE、HIF1AN、EGLN1基因與急性高原病的相關(guān)性研究。由于較低的發(fā)病率,研究時(shí)未能收集到HAPE與HACE病例。我們在綜述HAPE進(jìn)展時(shí)發(fā)現(xiàn),許多的研究都將目光集中在ACE基因I/D位點(diǎn)與HAPE的相關(guān)性研究,但是研究未能得到一致性的結(jié)論。因此我們進(jìn)行了ACE基因I/D位點(diǎn)與HAPE相關(guān)性的meta分析。方法:850名平原募集的志愿者,從平原乘飛機(jī)上到高原后,根據(jù)路易斯評分將志愿者分為AMS患者與健康對照,并測量心率、血壓、血氧飽和度等生理學(xué)指標(biāo)。采用隨機(jī)的方法抽取了190名漢族AMS患者與190名漢族對照進(jìn)行基因多態(tài)性的研究。Hapmap下載CHB中ACE基因分型數(shù)據(jù),通過LD(linkage disequilibrium,連鎖不平衡)圖譜,選取ACE基因內(nèi)的標(biāo)簽SNP(rs4353,rs4461142,rs8066114)。此外,ACE基因位于啟動子區(qū)域的rs4291也被選為篩選位點(diǎn)。EGLN1基因3'near gene的rs200987與5’-UTR區(qū)的rs12406290,rs12757362,rs1339894,rs2153364,rs1361384以及研究中與高原適應(yīng)性相關(guān)的rs2739513,rs2486729被選為候選位點(diǎn)。HIF1AN基因的3’-UTR區(qū)選取rs1054399,rs11190613,rs11292,rs11816840及rs3750633。基因多態(tài)性的分型采用Mass ARRAY#174;MALDI-TOF System的方法。等位基因頻率與HWE使用Shesis軟件計(jì)算。五種遺傳模型下各位點(diǎn)多態(tài)性與AMS的相關(guān)性使用SNPStat進(jìn)行計(jì)算并經(jīng)年齡、吸煙程度與BMI校正。Func Pred及軟件F-SNP預(yù)測SNP是否位于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū),TFSEARCH Search software進(jìn)行轉(zhuǎn)錄因子的預(yù)測。Mir SNP進(jìn)行3’UTR區(qū)的功能預(yù)測。ACE I/D與HAPE的相關(guān)性采用檢索英文的Pubmed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Web of science及中文的CNKI與VIP數(shù)據(jù)庫內(nèi)所有ACE I/D與HAPE相關(guān)性的文章。使用Quality score評價(jià)文章質(zhì)量,CMA V2軟件使用合適的效應(yīng)模型計(jì)算納入文獻(xiàn)的合并統(tǒng)計(jì)量OR(相對風(fēng)險(xiǎn)Odd ratio)與95%CI(95%置信區(qū)間95%confidence interval)。結(jié)果納入的病例組與對照組人群在年齡,吸煙率,身高,體重沒有顯著性差異,兩組間Sa O2存在顯著性差異。rs4291,rs4461142,rs4461142,rs8066114在對照組人群中符合HWE平衡。rs4461142 C等位基因攜帶者較T攜帶者AMS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低(OR=0.7795%CI=0.55-0.99 p=0.045)。經(jīng)SNPStat計(jì)算的五種遺傳模型下rs4291,rs4353,rs4461142,rs8066114多態(tài)性與AMS不相關(guān)。連鎖不平衡分析沒有發(fā)現(xiàn)ACE基因任意兩個(gè)位點(diǎn)間存在LD。EGLN1基因8個(gè)位點(diǎn)與HIF1AN基因5個(gè)位點(diǎn)都符合HWE平衡。經(jīng)SNPStat計(jì)算共顯性、顯性、隱形、超顯性及加性模型,rs12757362,rs1339894,rs1361384,rs2009873,rs2486729,rs2739513,rs1054399,rs11190613,rs11292,rs11816840,rs3750633與AMS未顯示出相關(guān)性。共顯性模型下,rs12406290GG基因型攜帶者是AA基因型攜帶者AMS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的1.91倍(OR=1.91 95%CI=0.52-1.60,),AG基因型攜帶者是AA基因型攜帶者的1.74倍,(OR=0.91 95%CI=0.52-1.60)。顯性模型下(AG+GG vs.AA),G等位基因攜帶者是無G等位基因攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的1.79倍(OR=1.79 95%CI=1.13-2.84,p=0.012)。加性遺傳模型下rs12406290與AMS相關(guān)(OR=1.40 95%CI=1.05-1.87,p=0.022)。共顯性模型下,rs2153364GG基因型攜帶者是AA基因型攜帶者AMS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的2.14倍(OR=2.14 95%CI=1.18-3.88),AG基因型攜帶者是AA基因型攜帶者的1.85倍,(OR=1.85 95%CI=1.12-3.05)。顯性模型下(AG+GG vs.AA),G等位基因攜帶者是無G等位基因攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的1.94倍(OR=1.94 95%CI=1.20-3.11,p=0.0057)。加性遺傳模型下rs2153364與AMS相關(guān)(OR=1.40 95%CI=1.13-2.84,p=0.0095)。連鎖不平衡分析顯示EGLN1基因rs2009873與rs2739513LD,rs12406290與rs2153364存在LD。HIF1AN基因5個(gè)位點(diǎn)rs1054399,rs11190613,rs11292,rs11816840及rs3750633之間LD.Logistic回歸分析顯示rs2009873-rs2739513‘AA’單體型攜帶者與‘GG’單體型攜帶者AMS發(fā)生率無明顯差異。rs12406290-rs2153364‘GG’單體型攜帶者較‘AA’單體型攜帶者有更高的AMS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),(OR=1.38;95%CI,1.04 1.85;p=0.029)。rs12406290與rs2153364可能分別處于轉(zhuǎn)錄因子HSG與c-Ets的結(jié)合部位。rs11292與rs11816840位于預(yù)測的mi RNA結(jié)合部位。Meta分析總計(jì)有8個(gè)研究被納入,包含有640例病例與1125例對照。結(jié)果顯示D等位基因攜帶者是I等位基因攜帶者HAPE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的1.232倍(OR=1.232,95%CI:1.062-1.430,p=0.006)。在亞組分析中,亞洲人D等位基因攜帶者是I等位基因攜帶者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的1.241倍(OR=1.241,95%CI=1.066-1.444,p=0.005),顯性模型下(DD+ID vs.II),ACE I/D與HAPE發(fā)病相關(guān)(OR=1.439 5%CI=1.166-1.777 p=0.001)。亞洲亞組分析顯示,顯性模型下(DD+ID vs.II)ACE I/D與HAPE發(fā)病相關(guān)(OR=1.45995%CI=1.176-1.809 p=0.001)。結(jié)論1.ACE gene rs4461142 C等位基因攜帶者可能有更高的AMS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2.SNPStat計(jì)算的五種遺傳模型下未能發(fā)現(xiàn)ACE基因rs4291,rs4461142,rs4461142及rs8066114多態(tài)性與AMS的相關(guān)性。3.ACE基因rs4291,rs4461142,rs4461142及rs8066114任意位點(diǎn)間不存在連鎖不平衡。4.EGLN1基因rs12406290與rs2153364位點(diǎn)與AMS相關(guān),并且顯性模型可能是其最佳遺傳模型。EGLN1基因rs12406290-rs2153364‘GG’單體型較‘AA’單體型攜帶者AMS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。5.EGLN1基因rs12406290與rs2153364可能分別處于轉(zhuǎn)錄因子HSG與c-Ets的結(jié)合部位。HIF1AN基因rs11292與rs11816840位于預(yù)測的mi RNA結(jié)合部位。6.ACE基因I/D多態(tài)性與HAPE發(fā)病相關(guān)
【關(guān)鍵詞】：急性高原病 單核甘酸多態(tài)性 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 EGLN1 HIF1AN
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R594.3
【目錄】：

• 縮略詞表4-6
• 英文摘要6-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-15
• 第二章 AMS基因易感性的定性系統(tǒng)評價(jià)15-23
• 2.1 方法15-16
• 2.2 結(jié)果16-22
• 2.3 討論22-23
• 第三章 ACE基因多態(tài)性與AMS的相關(guān)性23-44
• 3.1 材料與方法23-34
• 3.2 結(jié)果34-41
• 3.3 討論41-44
• 第四章 HIF1AN、EGLN1基因多態(tài)性與AMS的相關(guān)性研究44-64
• 4.1 材料與方法44-47
• 4.2 結(jié)果47-61
• 4.3 討論61-64
• 第五章 ACE I/D基因多態(tài)性與高原肺水腫相關(guān)性的META分析64-72
• 5.1 材料與方法65-67
• 5.2 結(jié)果67-70
• 5.3 討論70-72
• 全文總結(jié)72
• 創(chuàng)新性72-73
• 參考文獻(xiàn)73-85
• 文獻(xiàn)綜述一 急性高原病的研究進(jìn)展85-112
• 參考文獻(xiàn)97-112
• 文獻(xiàn)綜述二 SNP檢測方法及數(shù)據(jù)庫開發(fā)研究進(jìn)展112-123
• 參考文獻(xiàn)119-123
• 附錄123-125
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表文章125-126
• 致謝126

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

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  本文關(guān)鍵詞：ACE、HIF1AN、EGLN1基因多態(tài)性與急性高原病的相關(guān)性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：325676