本文選題：Waardengurg綜合征　切入點：耳聾基因　出處：《新疆醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的:用晶芯耳聾基因試劑盒對新疆7地區(qū)非綜合征性耳聾患者進(jìn)行GJB2、SLC26A4、mtDNA、GJB3基因10個位點檢測,了解其突變分子流行病學(xué)及突變特征;完成1例Waardenburg Syndrom1型PAX3c.72delG位點突變致病機(jī)理的研究;用SNPscan法對22例耳聾患者小家系進(jìn)行耳聾致病基因鑒定,并進(jìn)行2例GJB2基因、SLC26A4先證者家庭產(chǎn)前診斷實踐。方法:1)本文針對新疆烏魯木齊、昌吉、喀什、庫車、莎車、墨玉、阿克蘇地區(qū)3147例非綜合征性重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾患者,應(yīng)用晶芯耳聾基因試劑盒,對GJB2、SLC26A4、線粒體12SrRNA常見耳聾基因的10個突變位點(GJB2c.235delC、35delG、176del16db、299-300delAT,SLC26A4IVS7-2、2168AG,GJB3c.538CT、547GA,mitochondrial12SrRNAm.1555AG、1494CT)進(jìn)行常見已知耳聾基因的分子流行病學(xué)篩查;2)對已經(jīng)明確致病基因的1例Waardenburg Syndrom病例進(jìn)行其突變基因位點的功能驗證,將PAX3野生和PAX3G24fs突變質(zhì)粒與含有MITF啟動子的熒光素酶報告基因瞬時共轉(zhuǎn)染UACC903細(xì)胞,通過熒光素酶活性分別觀察MITF轉(zhuǎn)錄活性;運(yùn)用WB免疫共沉淀實驗檢測PAX3野生和PAX3G24fs表達(dá)蛋白與MITF結(jié)合的能力;應(yīng)用免疫熒光實驗檢測突變蛋白亞細(xì)胞定位,驗證其致病機(jī)制;3)應(yīng)用SNPscan法完成22例耳聾家庭的耳聾致病基因的診斷,并應(yīng)用羊膜羊水穿刺提取DNA進(jìn)行2例耳聾家庭再生育的產(chǎn)前診斷。結(jié)果:1)3147例新疆烏魯木齊、昌吉、喀什、庫車、莎車、墨玉、阿克蘇地區(qū)非綜合征性重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾患者中,GJB2基因突變率7.31(230/3147),漢族10.56%(131/1241)、回族3.43%(11/321)、維吾爾族5.57%(83/1490),哈薩克族5.26%(4/76),普遍低于全國其他研究報道。GJB2 c.235delC是漢族和維吾爾族突變熱點;檢出攜帶有SLC26A4基因突變的有145例,SLC26A4漢族、回族、維吾爾族耳聾人群檢出率分別9.51%(118/1241)、3.43%(11/321)、0.94%(14/1490);檢出攜帶有12SrRNA基因突變的有168例,漢族120例,回族19例,維吾爾族29例,占各自耳聾人群檢出率的9.67%(120/1241)、5.92%(19/321)、1.95%(29/1490);2)野生PAX3單獨上調(diào)MITF活性的能力較低,平均約6倍。p.G24fs細(xì)胞轉(zhuǎn)染后其活性明顯低于野生型。免疫熒光亞細(xì)胞定位明顯存在于細(xì)胞質(zhì)中,核內(nèi)幾乎沒有;p.G24fs活性明顯下降,通過免疫共沉淀檢測實驗也證實p.G24fs不能與DNA結(jié)合,免疫熒光實驗提示其可以在胞質(zhì)、胞核都有分布;3)22例耳聾家庭中,GJB2基因純和致病檢出頻率為13.04%(3/22)、SLC26A4雙等位基因突變致病檢出率為36.09%(6/22)、線粒體12SrRNA為13.04%(3/22);尚有3例前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大患者為SLC26A4雜合突變;2例耳聾患者家庭羊水穿刺耳聾基因檢測結(jié)果與先證者不同,雜合突變,診斷胎兒不會有和先證者相同的耳聾基因型,家屬選擇繼續(xù)妊娠。結(jié)論:GJB2基因、SLC26A4、線粒體基因12SrRNA為新疆非綜合征性耳聾常見致病基因,雜合突變耳聾患者尚有其他致病基因可能。結(jié)論:1)GJB2基因、SLC26A4、線粒體基因12SrRNA為新疆非綜合征性耳聾常見致病基因,GJB2c.235delC是漢族和維吾爾族突變熱點,雜合突變耳聾患者尚有其他致病基因可能;2)本研究證實PAX3G24fs突變蛋白不能有效激活MITF轉(zhuǎn)錄,MITF表達(dá)下調(diào)必然導(dǎo)致其調(diào)控下游靶基因表達(dá)異常,影響黑色素合成;3)明確耳聾致病基因后可以通過產(chǎn)前診斷實現(xiàn)耳聾二級預(yù)防。
[Abstract]:Objective : To investigate the molecular epidemiology and mutation characteristics of GJB2 , SLC26A4 , mtDNA , GJB3 in seven patients with non - syndrotic deafness in Xinjiang . The mutation rate of GJB2 gene was 7.31 ( 230 / 3147 ) , 10.56 % ( 1 / 321 ) , 3.43 % ( 11 / 321 ) and 9.94 % ( 29 / 490 ) respectively .

【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R764.43

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本文編號：1716980