本文關鍵詞：AML1-ETO陽性急性髓系白血病預后相關研究

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【摘要】：目的：急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一類侵襲性造血干細胞紊亂性疾病,發(fā)病時間短,進展快且預后較差。AML伴AML1-ETO融合基因陽性,以前被認為是AML預后良好類型,具有較長的生存時間。然而不同研究得到不同的預后差異,提示遺傳學、分子生物學等多種因素影響該類患者生存評價。該病中單純AML1-ETO陽性AML(只有AML1-ETO基因陽性,并不存在其它遺傳學異常)多無特征性預后評價因素,但與FAB分型中AML-M2b亞型關系密切。此外,表觀遺傳學中抑癌基因甲基化沉默常可影響AML預后。甲基化質譜檢測是一項嶄新的臨床分析方法,能夠及時準確提供大規(guī)模、高通量的甲基化位點定量、定位檢測,應用于AML的預后研究仍較少。本研究旨在探討國人AML1-ETO陽性AML患者的臨床生物學特性及預后影響因素,分析形態(tài)學特征在單純AML1-ETO陽性患者中預后關系,并通過甲基化質譜進一步預測AML1-ETO陽性AML患者的抑癌基因甲基化表達情況,明確預后差異,提高臨床預后評價的準確度。方法：回顧性分析2006年1月至2012年1月我院收治的73例AML1-ETO陽性AML患者的一般臨床特征、MICM(細胞形態(tài)學、免疫學、遺傳學、分子生物學)特征及治療等三大特征,對影響患者預后因素的指標進行單因素和多因素綜合評價；進而分析單純AML1-ETO陽性AML患者的預后影響指標及特殊骨髓形態(tài)學特征；并根據(jù)生物信息學,篩選出7個明確與AML預后相關的甲基化抑癌基因：CDKN2B、GSTM1、PLK2、PRDX2、SFRP2、CDH1和EYA4,回顧性選取22例AML1-ETO陽性AML患者骨髓標本,以10例正常捐獻者骨髓標本為對照,用MassARRAY EpiTYPERTM DNA甲基化質譜分析技術檢測不同組患者抑癌基因的甲基化表達情況。結果：隨訪73例患者中位生存期為57個月,3年預計總體生存期(Overall survival, OS)為60.3%,3年預計無復發(fā)生存期(Relapse-free survival, RFS)為52.0%。單因素及多因素Cox回歸分析顯示,對AML1-ETO陽性AML患者3年OS率影響具有統(tǒng)計學意義的獨立因素有：單純t(8；21)(q22；q22)、單純AML1-ETO陽性、AML1-ETO持續(xù)陰性、獲得緩解的療程數(shù)≤2及移植等；對3年RFS影響具有統(tǒng)計學意義的獨立因素有AML1-ETO持續(xù)陰性、獲得緩解的療程數(shù)≤2及移植等。然而,對單純AML1-ETO陽性AML患者生存期具有統(tǒng)計學影響獨立因素只有治療后因素,但AML1-ETO定量在M2b亞型組中存在減低趨勢、粒系病態(tài)比例在單純AML1-ETO陽性組中存在減低趨勢。抑癌基因的甲基化質譜分析顯示：AML1-ETO陽性AML患者組在CDKN2B、EYA4等抑癌基因的平均甲基化水平明顯高于正常對照組；而單純AML1-ETO陽性AML患者組7種抑癌基因的平均甲基化水平與伴其它基因異常AML患者組差異不明顯；單純AML1-ETO陽性AML患者中預后不良組(生存時間36個月)患者在CDKN2B基因的平均甲基化水平及SFRP2_CpG_1.2位點的甲基化程度明顯高于預后良好組,且均高于正常對照組。結論：國人AML1-ETO陽性AML患者合并存在遺傳學異常、c-kit基因表達、AML1-ETO基因檢測持續(xù)存在陽性,獲得緩解的療程數(shù)2或未行造血干細胞移植等因素,是對患者生存時間影響具有統(tǒng)計學意義的獨立危險因素；單純AML1-ETO陽性患者與M2b亞型中“異常中幼粒細胞”存在一定相關性,然而影響生存時間的特征只有獲得緩解的療程數(shù)及是否移植,無治療前特征評價患者預后情況；通過已知的致癌基因甲基化分析預測,CDKN2B基因、SFRP2_CpG_1.2位點的甲基化程度可能作為判斷單純AML1-ETO陽性AML患者是否長期生存新的重要指標。
【關鍵詞】：急性髓系白血病 AML1-ETO 預后 甲基化 質譜
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R733.71
【目錄】：

• 英文縮略詞6-7
• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-12
• 前言12-15
• 參考文獻13-15
• 第一部分 AML1-ETO陽性AML臨床生物學特性及預后分析15-36
• 1. 前言15
• 2. 資料與方法15-17
• 3. 結果17-28
• 4. 討論28-32
• 參考文獻32-36
• 第二部分 單純AML1-ETO陽性AML預后因素分析36-47
• 1. 前言36
• 2. 資料與方法36-37
• 3. 結果37-43
• 4. 討論43-45
• 參考文獻45-47
• 第三部分 AMLl-ETO陽性AML預后相關抑癌基因的甲基化預測47-62
• 1. 前言47-48
• 2. 材料與方法48-54
• 3. 結果54-58
• 4. 討論58-59
• 參考文獻59-62
• 文獻綜述62-76
• 參考文獻68-76
• 攻讀碩士期間發(fā)表論文76-77
• 致謝77

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本文編號：734132