本文關(guān)鍵詞：晚期非小細(xì)胞肺癌治療順序觀察及惡性胸腔積液特異性多肽標(biāo)志物探索性研究

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【摘要】：背景:晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤,全世界每年死于NSCLC的人數(shù)正逐年遞增。當(dāng)前,晚期NSCLC中,肺鱗癌的治療至今仍以全身化療為主,但其化療順序尚未明確;且對(duì)于NSCLC而言,至今仍缺乏敏感性及特異性均滿足臨床需求的腫瘤標(biāo)志物,現(xiàn)如今,蛋白質(zhì)組學(xué)日益興起,蛋白質(zhì)組學(xué)的新技術(shù)MALDI-TOF質(zhì)譜技術(shù)為篩選患者組織、體液中的多肽性腫瘤標(biāo)志物帶來(lái)福音。為了更好地實(shí)現(xiàn)對(duì)晚期NSCLC患者的個(gè)體化管理,本課題從晚期肺鱗癌的治療順序觀察及肺癌惡性胸水腫瘤標(biāo)志物篩查這兩點(diǎn)出發(fā),以期為晚期NSCLC患者制訂更好地診斷、治療決策。第一部分目的:吉西他濱和紫杉類藥物是晚期肺鱗癌常用的化療藥物,但二者在一、二線治療中的最佳順序尚未明確,本研究旨在分析吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類同紫杉類藥物單藥/或聯(lián)合鉑類在一、二線治療中不同化療順序的療效及毒副作用。方法:回顧性分析了105例ⅢB-Ⅳ期肺鱗癌患者,49例為一線予吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類,進(jìn)展后二線予紫杉類單藥/或聯(lián)合鉑類治療(G-T組);56例為一線予紫杉類單藥/或聯(lián)合鉑類,進(jìn)展后二線予吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類治療(T-G組)。主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間(overall survival,OS);此外,次要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)、疾病控制率(disease control rate,DCR)和客觀緩解率(objective response rate,ORR)及不良反應(yīng)。結(jié)果:(1)主要研究終點(diǎn),G-T組與T-G組中位OS分別為18.5個(gè)月和19.0個(gè)月,兩組未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.520)。(2)G-T組與T-G組一線化療中位PFS1分別為:一線吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類治療為5.0個(gè)月,一線紫杉類藥物單藥/或聯(lián)合鉑類治療為4.0月,PFS1未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.645);兩組二線化療中位PFS2為:二線紫杉類藥物單藥/或聯(lián)合鉑類治療為2.50個(gè)月,二線吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類治療為2.70個(gè)月,PFS2未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.432)。(3)G-T組與T-G組一線化療ORR1分別為36.73%和33.92%(P=0.577),DCR1分別為79.59%和89.29%(P=0.186);二線化療ORR2分別為4.08%和5.36%(P=0.085),DCR2分別為51.02%和66.07%(P=0.118)。(4)G-T組與T-G組毒副作用相似,但總體而言G-T組更易出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級(jí)紅細(xì)胞減低(P=0.027)和血小板減低(P=0.002)。而一線吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類化療的患者在本研究中更易出現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ粒細(xì)胞減少,兩組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.001)。一線吉西他濱化療Ⅳ級(jí)血小板降低亦更為常見(jiàn),兩組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.002);二線紫杉類藥物更易出現(xiàn)Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減低(P=0.042)。結(jié)論:一線吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類序貫二線紫杉類單藥/或聯(lián)合鉑類與一線紫杉類單藥/或聯(lián)合鉑類序貫二線吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類療效相當(dāng),不良反應(yīng)可耐受,兩種序貫?zāi)Ｊ骄鶎?duì)初治晚期肺鱗癌患者有效。在臨床實(shí)踐中,可根據(jù)患者實(shí)際情況為患者制定個(gè)體化治療計(jì)劃。第二部分目的:應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法磁珠聯(lián)合MALDI-TOF質(zhì)譜技術(shù),對(duì)比NSCLC中晚期肺腺癌的惡性胸腔積液與結(jié)核性胸腔積液的差異多肽,從而篩選肺癌相關(guān)多肽標(biāo)志物,并建立一套鑒別診斷肺腺癌惡性胸腔積液的診斷模型,以期提高肺癌惡性胸腔積液的診斷率。方法:1.將確診為晚期肺腺癌患者的65例胸水樣本,確診為結(jié)核性胸膜炎患者的32例胸水樣本均經(jīng)胸水沉淀細(xì)胞涂片檢測(cè)腫瘤細(xì)胞。2.將胸水細(xì)胞病理學(xué)檢測(cè)到腺癌細(xì)胞的45例惡性胸腔積液,32例結(jié)核性胸腔積液,按2:1的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組。訓(xùn)練組30例惡性胸腔積液,22例結(jié)核性胸腔積液通過(guò)銅離子螯合納米磁珠提取胸水上清液多肽,MALDI-TOF質(zhì)譜掃描8000-10000Da質(zhì)核比的多肽,再通過(guò)C linprotools軟件找出兩者多肽差異,篩選惡性胸水特異性標(biāo)志物,通過(guò)軟件內(nèi)置統(tǒng)計(jì)學(xué)算法(SNN算法、QC算法、GA算法)中的最優(yōu)算法建立鑒別肺癌惡性胸腔積液質(zhì)譜診斷模型;隨后驗(yàn)證組15例惡性胸腔積液,10例良性胸腔積液用同樣方法進(jìn)行多肽提取、質(zhì)譜檢測(cè),經(jīng)軟件分析后行結(jié)果驗(yàn)證。3.將31例肺腺癌惡性胸腔積液及32例結(jié)核性胸腔積液經(jīng)放射免疫法檢測(cè)CEA。4.將肺癌惡性胸腔積液質(zhì)譜診斷模型與胸水細(xì)胞涂片法及胸水腫瘤標(biāo)志物CEA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行差異性比較。結(jié)果:1.65例經(jīng)確診的肺腺癌患者胸腔積液中,45例(69.23%)經(jīng)胸水涂片發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞(團(tuán))。2.訓(xùn)練組30例惡性胸腔積液與22例結(jié)核性胸腔積液經(jīng)MALDI-TOF質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)共有28個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)的多肽質(zhì)譜峰,15個(gè)在NSCLC惡性胸腔積液中高表達(dá),13個(gè)低表達(dá)。通過(guò)clinprotools軟件中最優(yōu)算法(SNN算法)共篩選出5個(gè)多肽峰,建立診斷肺腺癌惡性胸腔積液的診斷模型,其質(zhì)核比分別為:917.37Da,4469.39 Da,1466.5 Da,4585.21 Da,3216.87 Da,最終經(jīng)驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn),該模型敏感性93.3%,特異性100%,準(zhǔn)確率96%。3.31例肺腺癌惡性胸腔積液樣本中,21例CEA檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性(CEA檢測(cè)值4.3ug/ml),該方法敏感性為67.74%(21/31);32例結(jié)核性胸腔積液樣本中,23例CEA檢測(cè)結(jié)果為陰性(C EA檢測(cè)值4.3ug/ml),特異性為71.87%(23/32)。4.惡性胸腔積液質(zhì)譜診斷模型與胸水細(xì)胞涂片相比較,其陽(yáng)性率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.013)。與胸水腫瘤標(biāo)志物CEA檢測(cè)相比較,其敏感性與特異性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.07,P=0.086)。結(jié)論:肺腺癌患者惡性胸腔積液與結(jié)核性胸腔積液存在明顯的多肽差異,這些差異多肽可能為惡性胸腔積液特異性生物標(biāo)志物。本研究中通過(guò)MALDI-TOF質(zhì)譜技術(shù)建立的肺癌惡性胸腔積液診斷模型具有較高的敏感性與特異性。MALDI-TOF質(zhì)譜分類模型與傳統(tǒng)胸水細(xì)胞涂片法相比,具有更高的陽(yáng)性率;但與胸水CEA檢測(cè)相比敏感性、特異性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但MALDI-TOF質(zhì)譜檢測(cè)更加快速、簡(jiǎn)便、易行,其很有潛力成為臨床實(shí)踐中鑒別良惡性胸腔積液的新方法。
【關(guān)鍵詞】：晚期鱗癌 化療 順序治療 MALDI-TOF-MS 惡性胸腔積液 結(jié)核性胸腔積液
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 縮略詞表5-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-13
• 前言13-16
• 第一部分 吉西他濱單藥/或聯(lián)合鉑類與紫杉類單藥/或聯(lián)合鉑類不同順序治療晚期肺鱗癌的療效與安全性16-38
• 1.方法16-18
• 1.1 研究對(duì)象16
• 1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)16
• 1.1.2 分組16
• 1.2 治療方案16-17
• 1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)估17
• 1.4 研究終點(diǎn)17
• 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法17-18
• 2.結(jié)果18-28
• 2.1 入組患者基線臨床特征：18
• 2.2 治療情況18-19
• 2.3 療效分析19-23
• 2.3.1 OS19-20
• 2.3.2 PFS20-21
• 2.3.3 近期療效21-23
• 2.4 不良反應(yīng)分析23-27
• 2.5 后續(xù)治療27-28
• 3.討論28-33
• 4.結(jié)論33-34
• 5.參考文獻(xiàn)34-38
• 第二部分 應(yīng)用MALDI-TOF質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)肺癌惡性胸腔積液特異性多肽標(biāo)志物的探索性研究38-55
• 1.研究對(duì)象及方法38-41
• 1.1 樣本情況38-39
• 1.2 樣本采集流程39
• 1.3 MALDI-TOF-MS蛋白/多肽檢測(cè)39-41
• 1.3.1 分組情況39
• 1.3.2 實(shí)驗(yàn)試劑及器材：39-40
• 1.3.3 銅離子螯合納米磁珠分離胸腔積液上清蛋白：40
• 1.3.4 質(zhì)譜點(diǎn)樣40
• 1.3.5 MALDI-TOF-MS掃描：40-41
• 1.4 胸腔積液標(biāo)志物CEA檢測(cè)：41
• 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法41
• 2. 結(jié)果41-48
• 2.1 所有入組患者的一般臨床特征：41-42
• 2.2 訓(xùn)練組惡性胸腔積液與結(jié)核性胸腔積液的差異多肽分析：42-45
• 2.3 訓(xùn)練組惡性胸腔積液與結(jié)核性胸腔積液多肽分類模型的建立：45-47
• 2.4.盲法驗(yàn)證47
• 2.5 MALDI-TOF-MS分類模型與傳統(tǒng)病理學(xué)檢測(cè)方法檢出率比較47-48
• 2.6 MALDI-TOF-MS分類模型與傳統(tǒng)標(biāo)志物CEA檢測(cè)比較48
• 3.討論48-52
• 4.結(jié)論52-53
• 5.參考文獻(xiàn)53-55
• 文獻(xiàn)綜述（已發(fā)表）55-64
• 參考文獻(xiàn)61-64
• 代表性論著（已發(fā)表）64-76
• 作者簡(jiǎn)歷76-77
• 致謝77

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 陳萬(wàn)青;張思維;鄒小農(nóng);;中國(guó)肺癌發(fā)病死亡的估計(jì)和流行趨勢(shì)研究[J];中國(guó)肺癌雜志;2010年05期

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本文編號(hào)：706044