本文關(guān)鍵詞：急性B淋巴細(xì)胞白血病差異miRNA綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的生物信息學(xué)分析

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【摘要】：急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)是種由B淋巴細(xì)胞在血液或骨髓中異常增殖引起的惡性血液疾病,是急性淋巴細(xì)胞白血病最常見的類型；主要發(fā)生在兒童,在成人中相對(duì)少見。近年來,基于危險(xiǎn)度分層指導(dǎo)的治療,有85%B-ALL的兒童治愈,但有少部分未評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)的兒童治療后仍然復(fù)發(fā)；而且與兒童相比,成人B-ALL的生存率明顯低于40%。隨著全基因組遺傳分析技術(shù)等技術(shù)的發(fā)展,發(fā)現(xiàn)B-ALL發(fā)病機(jī)制主要是染色體異常及基因表達(dá)異常,其中染色體異常包括染色體數(shù)目異常(如超二倍體、近單倍體和低亞二倍體等)和染色體結(jié)構(gòu)異常(如染色體異位t(9;22)(q34;q11.2) BCRABL1、t(12;21)(p13;q22) ETV6-RUNX1、t(1;19)(q23;p13) TCF3-PBX1和MLL基因重排；ATM.IKZF1和CDKN2A基因丟失等)；基因表達(dá)異常包括BCL2、 FLT3和HOXA等基因的異常表達(dá)。這些基因的功能及參與的生物學(xué)過程很多已被闡明,但在惡性轉(zhuǎn)換和多步發(fā)病中的調(diào)控機(jī)制還是知道得很少。至今,B-ALL的發(fā)病機(jī)制仍然未完全清楚。對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入研究將有利于發(fā)展更先進(jìn)的診斷及治療方法�；虮磉_(dá)的調(diào)控對(duì)于所有細(xì)胞穩(wěn)定性和維持性都是很必須的,而基因表達(dá)的調(diào)節(jié)異常是和多種惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的。造血細(xì)胞的增長(zhǎng)、分化和成熟的調(diào)控是個(gè)涉及多因素、多水平的復(fù)雜調(diào)控,包括了基因調(diào)控。它們以不同的調(diào)節(jié)方式共同調(diào)控造血細(xì)胞增殖、分化、遷移、歸巢和凋亡的全過程,以達(dá)到調(diào)控造血,維持正常造血平衡目的。造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞增殖分化的各個(gè)環(huán)節(jié)都受到復(fù)雜的多基因調(diào)控。目前,大家公認(rèn)的急性B淋巴細(xì)胞白血病是由多基因參與,并形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)共同作用的結(jié)果,其中微小、RNA(microRNA, miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)和轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor, TF)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控,是B-ALL復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的重要組成部分�；蛐酒请S著人類基因組計(jì)劃快速發(fā)展起來的。它是具有高通量、高集成、微型化、平行化、多樣化和自動(dòng)化等特點(diǎn)的分子生物學(xué)高新技術(shù)。隨著芯片技術(shù)的越來越發(fā)展,不同種類的芯片也應(yīng)運(yùn)而生。其中miRNA芯片的商業(yè)化發(fā)展以及越來越廣泛的應(yīng)用,使得miRNA表達(dá)芯片已經(jīng)作為一種高通量,特異性、高敏感性的用來研究miRNA有力的工具,也是逐漸成為研究miRNA表達(dá)的最普遍和有效的檢測(cè)方法。隨著芯片數(shù)據(jù)的高速增長(zhǎng),需要對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、存儲(chǔ)和管理,目前有GEO (Gene Expression Omnibus)、SMD (Stanford Microarray Database)、 ArrayEpress等與基因表達(dá)數(shù)據(jù)相關(guān)的公共數(shù)據(jù)庫(kù)：而且這些公共數(shù)據(jù)庫(kù)提供芯片數(shù)據(jù)的查詢、檢索以及下載。芯片數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)帶動(dòng)了芯片數(shù)據(jù)分析軟件的發(fā)展,目前芯片數(shù)據(jù)分析軟件有公開免費(fèi)的和商業(yè)化的,芯片數(shù)據(jù)分析軟件的應(yīng)用為整個(gè)數(shù)據(jù)分析提供了很重要的幫助。隨著近些年來,大家對(duì)于miRNA的越來越深入的分析研究,促使了與miRNA相關(guān)的生物信息學(xué)得以迅速發(fā)展,形成很多與miRNA相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)和軟件,如有miRNA與靶基因的數(shù)據(jù)庫(kù)、miRNA與非編碼RNA的相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)和miRNA與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控關(guān)系的數(shù)據(jù)庫(kù)。這些與miRNA相關(guān)的生物信息學(xué)工具的發(fā)展,為我們此次研究構(gòu)建以miRNA為中心的綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的生物信息學(xué)分析提供可能。因此,此次研究,我們是以芯片數(shù)據(jù)分析得到的差異niRNA為切入點(diǎn),運(yùn)用生物信息學(xué)方法綜合分析差異miRNA,用分析得到生物數(shù)據(jù)來構(gòu)建以差異miRNA為中心的綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò),從而以系統(tǒng)水平去研究急性B淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)理,為B-ALL的診斷和治療提供新的生物靶標(biāo)具有非常重要的理論意義和迫切的現(xiàn)實(shí)意義。首先我們從NCBI (National Center for Biotechnology Information)的公共數(shù)據(jù)庫(kù)GEO中,下載了急性B淋巴細(xì)胞白血病的miRNA芯片數(shù)據(jù)GSE51908。以這GSE51908數(shù)據(jù)集為分析材料,利用Qlucore Omics Explorer 3.0軟件對(duì)GSE51908數(shù)據(jù)集進(jìn)行差異表達(dá)niRNA的分析。接著對(duì)這些差異miRNAs進(jìn)行了差異miRNAs與靶基因、長(zhǎng)鏈非編碼RNA和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控關(guān)系的生物信息學(xué)分析。對(duì)差異miRNA進(jìn)行靶基因分析,我們采用的是含有多個(gè)的預(yù)測(cè)軟件并且整合紫外交聯(lián)免疫共沉淀測(cè)序(corsslinking and immunoprecipitation sequencing, CLIP-Seq)及mRNA降解組測(cè)序(degradome sequencing, Degradome-Seq)數(shù)據(jù)來支持的miRNA靶標(biāo)的數(shù)據(jù)庫(kù)StarBase和專門收錄實(shí)驗(yàn)證明且整合其他類似數(shù)據(jù)庫(kù)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)MiRNATarBas的組合分析,對(duì)這些差異miRNAs靶基因進(jìn)行準(zhǔn)確全面的分析,總共獲得了631個(gè)miRNAs和靶基因的調(diào)控對(duì)。接著差異niRNA與長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNA, lncRNA)調(diào)控關(guān)系的分析,是利用整合108組CLIP-Seq的高通量測(cè)序?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)能系統(tǒng)集中的鑒定miRNA與Target相互作用關(guān)系的StarBase v2.0軟件,得到了161個(gè)差異miRNAs與長(zhǎng)鏈非編碼RNA的調(diào)控關(guān)系數(shù)據(jù)。然后我們采用了整理染色質(zhì)免疫共沉淀與二代測(cè)序(chromatin immunoprecipition with next-generation DNA sequencing, ChIP-seq)的高通量測(cè)序數(shù)據(jù)檢測(cè)出數(shù)以萬計(jì)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)(transcripition factor binding sites, TFBS)從而鑒定出轉(zhuǎn)錄因子(transcripition factor, TF)與miRNA調(diào)控關(guān)系的ChIPBase數(shù)據(jù)庫(kù),進(jìn)行了差異miRNAs與TF的調(diào)控關(guān)系的分析,得到了301個(gè)差異miRNAs與轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控對(duì)。最后將這些差異miRNAs綜合多種生物信息學(xué)工具分析得到的差異miRNA與靶基因、差異miRNA與長(zhǎng)鏈非編碼RNA以及差異miRNA與轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控?cái)?shù)據(jù)：用網(wǎng)絡(luò)可視化的cytoscape軟件來構(gòu)建以差異miRNA為中心的綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。接著對(duì)綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)一步分析找出核心靶標(biāo)；另外對(duì)一些差異miRNA調(diào)控的靶基因進(jìn)行了生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫(kù)(the database for annotation, visualization and integrated discovery, DAVID)中的KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路分析；再對(duì)核心靶標(biāo)進(jìn)行文獻(xiàn)挖掘等分析,繼而找出綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心差異miRNA 。通過上述的多種生物信息學(xué)工具的綜合分析,我們?cè)诩毙訠淋巴細(xì)胞白血病的GSE51908數(shù)據(jù)集中一共篩選出15個(gè)差異miRNAs,其中7個(gè)miRNAs表達(dá)上調(diào),8個(gè)miRNAs表達(dá)下調(diào)。再對(duì)綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行核心靶標(biāo)分析,在綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中找到20個(gè)核心靶標(biāo),其中只有1個(gè)是長(zhǎng)鏈非編碼RNA XIST,其余的19個(gè)全部都是轉(zhuǎn)錄因子,沒有核心靶標(biāo)是屬于靶基因的。在核心靶標(biāo)中PU.1轉(zhuǎn)錄因子,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道PU.1轉(zhuǎn)錄因子對(duì)造血干細(xì)胞譜系發(fā)育為淋巴系的選擇過程中起著重要的作用；其表達(dá)缺失可導(dǎo)致造血干細(xì)胞向淋巴系分化障礙；而且其表達(dá)紊亂可使血細(xì)胞發(fā)育受阻并引發(fā)人類急性白血病。這些PU.1研究結(jié)果,說明我們分析認(rèn)為核心靶標(biāo)在B-ALL的發(fā)生發(fā)展起到重要作用是相符合的。從綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖明顯得知,Hsa-miR-29a、hsa-miR-130a和hsa-miR-181c調(diào)控大量的長(zhǎng)鏈非編碼RNA,包括核心靶標(biāo)lncR XIST。對(duì)核心靶標(biāo)XIST文獻(xiàn)分析顯示,XIST缺失會(huì)導(dǎo)致X染色體再激活(X-reactivation),誘導(dǎo)許多X連鎖基因(X-linked gene)異常表達(dá),其包括了低表達(dá)的造血調(diào)控因子如FLT3基因。另外發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄因子陰陽(yáng)子-1 (Ying yang-1, YY1)在XIST序列上有特異的結(jié)合位點(diǎn),促使X染色體失活；hsa-miR-29a抑制YY1表達(dá),而且高表達(dá)YY1和NFκB能解除hsa-miR-29a的抑制。因此我們認(rèn)為：hsa-miR-29a通過與NFκB、 YY1相互作用負(fù)調(diào)控XIST對(duì)X染色體失活的調(diào)控,從而影響X-linked基因異常表達(dá),參與急性B淋巴細(xì)胞白血病發(fā)生發(fā)展。據(jù)綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可知,Hsa-miR-181a-2、hsa-miR-181b-2和hsa-miR-663調(diào)控大量的轉(zhuǎn)錄因子,包括CDX2、YY1等。網(wǎng)絡(luò)分析可知,尾部相關(guān)的同源盒基因CDX2 (caudal- related homeobox transcription fact 2, CDX2)連接到11個(gè)差異miRNA,是最為核心靶標(biāo)。而且發(fā)現(xiàn)核心靶標(biāo)CDX2：轉(zhuǎn)錄因子CDX2調(diào)控hsa-miR-181,而CDX2基因作為hsa-miR-181靶基因,故hsa-miR-181與CDX2呈現(xiàn)反饋調(diào)控方式。對(duì)CDX2文獻(xiàn)挖掘,發(fā)現(xiàn)CDX2與急性白血病預(yù)后相關(guān),而且與Wnt通路相關(guān)。另外還發(fā)現(xiàn),NLK基因是hsa-miR-181靶基因而且還是Wnt通路負(fù)調(diào)控因子。所以我們認(rèn)為,hsa-miR-181通過與CDX2的反饋調(diào)控NLK基因?qū)nt通路調(diào)控,進(jìn)而影響到B細(xì)胞增殖和凋亡。通過綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可明顯看出,hsa-miR-126和hsa-miR-486-3p調(diào)控大量的靶基因。由于核心靶標(biāo)沒有基因,故對(duì)hsa-miR-126和hsa-miR-486-3p靶基因進(jìn)行通路分析,結(jié)果顯示hsa-miR-126靶基因富集到3條通路,其中Wnt信號(hào)通路P值小于0.05符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,富集到Wnt通路的4個(gè)基因包括DVL3基因在內(nèi)。文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),DVL3基因轉(zhuǎn)錄翻譯成為Dishevelled蛋白。Dishevelled蛋白是Wnt通路重要蛋白,能將Wnt信號(hào)從受體傳遞到下游效應(yīng)分子上。另外CDX2調(diào)控hsa-miR-126表達(dá)。故我們認(rèn)為：hsa-miR-126通過DVL3基因負(fù)調(diào)控Wnt通路,而且hsa-miR-181可通過與CDX2調(diào)控hsa-miR-126對(duì)Wnt通路調(diào)控,從而影響B(tài)細(xì)胞增殖和凋亡。通過上述綜合的分析,我們得出了的結(jié)論是：hsa-miR-29a通過YY1負(fù)調(diào)控XIST對(duì)X染色體失活的調(diào)控,參與B-ALL發(fā)生發(fā)展。hsa-miR-181通過與CDX2調(diào)控NLK基因和hsa-miR-126,從而調(diào)控Wnt通路,影響B(tài)細(xì)胞增殖和凋亡。hsa-miR-29a、hsa-miR-126和hsa-miR-181家族是急性B淋巴細(xì)胞白血病的核心差異miRNA,在急性B淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生發(fā)展過程起到重要的作用；所以它們可能作為急性B淋巴細(xì)胞白血病潛在的治療靶點(diǎn)和診斷指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：急性B淋巴細(xì)胞白血病 差異表達(dá)miRNA 生物信息學(xué) 綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò) CDX2XIST
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.71
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 第一章 緒論15-30
• 1.1 急性B淋巴細(xì)胞白血病15-19
• 1.2 芯片的發(fā)展及應(yīng)用19-22
• 1.3 miRNA相關(guān)的生物信息學(xué)的發(fā)展22-30
• 第二章 差異表達(dá)miRNA的生物信息學(xué)分析30-49
• 2.1 材料和方法30-37
• 2.2 結(jié)果37-49
• 第三章 差異miRNA綜合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析49-60
• 3.1 材料與方法49-52
• 3.2 結(jié)果52-60
• 討論60-64
• 結(jié)論64-65
• 參考文獻(xiàn)65-71
• 附錄71-74
• 成果74-75
• 致謝75-76

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8 沈和萍;兒童急性T淋巴細(xì)胞白血病微小殘留病的監(jiān)測(cè)及臨床價(jià)值[D];浙江大學(xué);2010年

9 倪萬茂;三氧化二砷誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株細(xì)胞凋亡及其分子機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2004年

10 吳春晨;趨化因子及其受體在B淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病機(jī)制中的作用[D];武漢大學(xué);2005年

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本文編號(hào)：690140