本文關(guān)鍵詞：腦膜瘤中HER2、p-AKT、脂肪酸合酶及Ki-67的表達(dá)關(guān)系及其臨床意義

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【摘要】：一、研究背景腦膜瘤是常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,起源于蛛網(wǎng)膜絨毛細(xì)胞,可以附在硬膜上生長(zhǎng),也有發(fā)生于腦表面或腦深部以及腦室內(nèi),大部分是界限清楚、包膜完整的腫瘤,可以出現(xiàn)軟骨、骨、脂肪和血管等化生。腦膜瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中約占13-26%,居顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率第二位。腫瘤的形狀可因所在的位置不同而不同,最常見(jiàn)的是球形,多位于腦和腦室內(nèi),顱底腦膜瘤可呈厚度不均勻的扁平形,啞鈴型,馬鞍型,位于椎管內(nèi)者可以為圓條狀,環(huán)形等。腫瘤多表面光滑,質(zhì)韌或硬,也有囊性變、鈣化、骨化等,但不多見(jiàn)。腫瘤多呈膨脹性生長(zhǎng),可能引起鄰近顱骨骨質(zhì)增生,壓迫周?chē)X組織,部分腫瘤會(huì)有穿破腦膜浸潤(rùn)顱骨、浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)、侵入血管血竇等臨床侵襲性行為,甚至可轉(zhuǎn)移到肺、肝和骨。但浸潤(rùn)顱骨的腦膜瘤不一定是高病理等級(jí)腦膜瘤,良性腦膜瘤也可以,有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)盡管轉(zhuǎn)移到顱外的腦膜瘤中高級(jí)別腫瘤較多,但顱外轉(zhuǎn)移的也存在分化良好的低級(jí)別腫瘤。緩慢、無(wú)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的良性WHOⅠ級(jí)腫瘤占了腦膜瘤很大一部分,非典型性WHOⅡ級(jí)和惡性WHOⅢ級(jí)腦膜瘤分別占其總量的15%-20%和1%-2%。腦膜瘤主要是壓迫周?chē)�、神�?jīng)、腦實(shí)質(zhì)等引起頭痛、頭暈、嘔吐、肢體無(wú)力、視力下降或喪失、嗅覺(jué)喪失、聽(tīng)力下降、引起發(fā)作性抽搐、走路欠穩(wěn)等臨床癥狀,高級(jí)別腫瘤侵襲上述顱內(nèi)結(jié)構(gòu)也會(huì)引發(fā)相似癥狀。目前外科手術(shù)為腦膜瘤常用的治療方法,但即使已經(jīng)被完全切除的良性腦膜瘤,其復(fù)發(fā)率仍然有7-20%,且隨著WHO級(jí)別的升高,復(fù)發(fā)率也增加。表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2)已經(jīng)被承認(rèn)參與多種人類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制中,其基因的擴(kuò)增和蛋白過(guò)表達(dá)與多種腫瘤預(yù)后相關(guān),是多種惡性腫瘤的預(yù)后指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。HER2作為生長(zhǎng)因子受體家族成員,與生長(zhǎng)因子受體家族其它成員(包括EGFR即HER1,HER3, HER4)形成二聚體,向下游信號(hào)通路傳遞信息。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HER2的專(zhuān)門(mén)配體。生長(zhǎng)因子受體家族成員都是酪氨酸激酶受體,其它家族成員通過(guò)與配體結(jié)合,與HER2形成二聚體,穩(wěn)定和加強(qiáng)信號(hào)的傳導(dǎo),形成一個(gè)復(fù)雜多樣化的生物生長(zhǎng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò),從多個(gè)方面共同調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育,決定細(xì)胞轉(zhuǎn)歸。形成二聚體是生長(zhǎng)因子受體家族其它成員發(fā)揮生物學(xué)作用的基礎(chǔ)。脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FASN)是催化細(xì)胞內(nèi)脂酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵酶,所合成的內(nèi)源性脂肪酸為腫瘤細(xì)胞提供大量能量,此通路的激活被認(rèn)為是惡性變和腫瘤細(xì)胞生存的必要條件。FASN在多種人類(lèi)惡性腫瘤中也檢測(cè)到有顯著的高水平表達(dá)。有幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)FASN表達(dá)與腦膜瘤的侵襲性正相關(guān)。高級(jí)別腦膜瘤伴隨FASN高表達(dá)。組織學(xué)上同樣為良性的腦膜瘤,具有臨床侵襲性行為者有更高的FASN表達(dá)水平。在癌細(xì)胞過(guò)度增殖導(dǎo)致局部低氧和乳酸堆積環(huán)境下,FASN高表達(dá)使細(xì)胞適應(yīng)缺氧狀態(tài)和酸性環(huán)境,顯示出FASN高表達(dá)癌細(xì)胞的選擇性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。同時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)和Akt活化,上調(diào)SREBP-1,使FASN基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)表達(dá)增加。FASN表達(dá)水平被報(bào)道可以作為多種腫瘤的預(yù)后指標(biāo),包括腦膜瘤。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)HER2與FASN在多種激素相關(guān)腫瘤中檢測(cè)到同時(shí)高表達(dá),相互之間存在PI3K/AKT信號(hào)通路上的聯(lián)系,可以雙向調(diào)節(jié),共同誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成惡性亞型,促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖、抗凋亡、耐藥。腦膜瘤在中年女性中發(fā)病率明顯升高,是激素相關(guān)的腫瘤。有研究發(fā)現(xiàn)腦膜瘤中孕激素受體表達(dá)的缺失與腦膜瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān),也可以作為腦膜瘤的預(yù)后因素之一。已經(jīng)有相關(guān)的激素替代療法運(yùn)用于臨床,治療腦膜瘤,但療效似乎不明顯。用FASN抑制劑處理人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞可以導(dǎo)致雌激素依賴(lài)的雌激素受體表達(dá)下調(diào)和顯著減少核積累。上述說(shuō)明FASN表達(dá)與性激素受體表達(dá)在腫瘤的生長(zhǎng)中具有一定的聯(lián)系。二、研究目的及意義本研究采用免疫組織化學(xué)ElivisionTM法檢測(cè)56例不同病理等級(jí)腦膜瘤和15例正常腦膜組織中HER2、p-AKT、FASN、PR及Ki-67表達(dá)情況,了解其表達(dá)的基本形態(tài)和分布特征,分析其表達(dá)特點(diǎn)與臨床因素之間的聯(lián)系。除外腦膜瘤病理等級(jí)和手術(shù)切除范圍,希望能尋找出判斷腦膜瘤患者預(yù)后的新指標(biāo),同時(shí)為腦膜瘤的治療提供新思考方向和潛在的靶點(diǎn)。三、實(shí)驗(yàn)過(guò)程1材料和方法在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科的手術(shù)患者中選出腦膜瘤患者56例和15例手術(shù)切除腦組織附有正常腦膜患者。腦膜瘤患者手術(shù)時(shí)間是2006年至2013年,附有正常腦膜患者手術(shù)時(shí)間是2013年至2014年。收集這些患者的石蠟標(biāo)本進(jìn)行HER2、P-AKT、FASN、PR及Ki-67免疫組化檢測(cè)。入選標(biāo)準(zhǔn)有：已經(jīng)是確診了的病例；第一次手術(shù)標(biāo)本；術(shù)前未行化學(xué)治療和放射治療；切除范圍辛普森分級(jí)是Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)；術(shù)后14天內(nèi)死亡者不入選。腦膜瘤中男性有23例,年齡23歲到72歲,平均年齡為48.7歲；女性有33例,年齡8歲到75歲,平均年齡46.36歲。影像學(xué)資料中腫瘤大小以在CT或磁共振圖像中測(cè)量的長(zhǎng)寬高三者乘積計(jì)算。對(duì)患者進(jìn)行電話(huà)或門(mén)診隨訪。隨訪時(shí)間5年。術(shù)后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)25例,復(fù)發(fā)時(shí)間中位數(shù)是24個(gè)月,最短3個(gè)月,最長(zhǎng)51個(gè)月,同期非復(fù)發(fā)24例。WHOⅢ級(jí)腦膜瘤中失訪較多,能隨訪到的只有2例。2.主要試劑和方法采用免疫組織化學(xué)ElivisionTM法對(duì)標(biāo)本檢測(cè)。一抗分別是HER2、FASN、 P-AKT、PR、Ki-67,Elivision TMplus檢測(cè)試劑盒,抗體稀釋液,內(nèi)源性過(guò)氧化物酶阻斷劑,DAB顯色劑。實(shí)驗(yàn)步驟按照說(shuō)明書(shū)操作。每批標(biāo)本染色均設(shè)置對(duì)應(yīng)的已經(jīng)被驗(yàn)證了的陽(yáng)性對(duì)照。HER2的陽(yáng)性對(duì)照是人乳腺癌組織,FASN的陽(yáng)性對(duì)照是人腦組織,P-AKT的陽(yáng)性對(duì)照是人乳腺癌組織,PR的陽(yáng)性對(duì)照是人子宮內(nèi)膜組織,Ki-67的陽(yáng)性對(duì)照是人乳腺癌組織。陰性對(duì)照以PBS液替代一抗。3.免疫組織化學(xué)結(jié)果判斷HER2以在腫瘤細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)棕黃色著色為陽(yáng)性細(xì)胞,根據(jù)細(xì)胞膜上著色深淺,細(xì)胞膜著色完整度和陽(yáng)性細(xì)胞占總的腫瘤細(xì)胞的百分比來(lái)進(jìn)行評(píng)分判定,參考乳腺癌HER2判定標(biāo)準(zhǔn),強(qiáng)度分為陰性,弱陽(yáng)性,中度陽(yáng)性和強(qiáng)陽(yáng)性四個(gè)等級(jí)。FASN以在腫瘤細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)棕黃色著色為陽(yáng)性細(xì)胞,采用半定量分析方法,分別把陽(yáng)性細(xì)胞著色深淺和陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比評(píng)分,再將兩者的分?jǐn)?shù)相加作為判定依據(jù),有弱陽(yáng)性,中度陽(yáng)性和強(qiáng)陽(yáng)性三個(gè)強(qiáng)度等級(jí)。P-AKT也是以細(xì)胞質(zhì)棕黃色著色的腫瘤細(xì)胞作為陽(yáng)性細(xì)胞,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與FASN基本相同。PR判定標(biāo)準(zhǔn)和Ki-67基本相同,兩者均以棕黃色著色定位在細(xì)胞核的腫瘤細(xì)胞為陽(yáng)性細(xì)胞,計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞在所有腫瘤細(xì)胞中的百分比。PR根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞百分比分為弱,中,強(qiáng)三個(gè)等級(jí)。4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將收集完整的數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。HER2、PR、P-AKT、 FASN和Ki-67指數(shù)這幾個(gè)蛋白表達(dá)強(qiáng)度在復(fù)發(fā)和非復(fù)發(fā)組之間,兩個(gè)等級(jí)腦膜瘤之間,腦膜瘤和正常腦膜組之間的兩兩比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。上述幾個(gè)蛋白之間的相關(guān)性用Spearman秩和檢驗(yàn)。用多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)對(duì)多個(gè)等級(jí)腦膜瘤進(jìn)行組間比較。生存分析中,用Kaplan-Meier法對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)行單因素分析,差異顯著性比較用Log-rank法。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究多種臨床、病理因素對(duì)復(fù)發(fā)時(shí)間的影響(P少于0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。四、結(jié)果1、復(fù)發(fā)組HER2表達(dá)強(qiáng)度強(qiáng)于非復(fù)發(fā)組(P=0.036),WHOI級(jí)復(fù)發(fā)組HER2表達(dá)強(qiáng)度強(qiáng)于WHOI級(jí)非復(fù)發(fā)組(P=0.023)。HER2表達(dá)情況在不同病理等級(jí)腦膜瘤中無(wú)差異。2、FASN、P-AKT腦膜瘤組表達(dá)強(qiáng)度均高于正常腦膜組(P=0.023,0.018),高級(jí)別腦膜瘤FASN、P-AKT表達(dá)強(qiáng)度均高于較低級(jí)別腦膜瘤和正常腦膜組(P0.05)。3、Ki-67指數(shù)復(fù)發(fā)組高于非復(fù)發(fā)組,隨著腦膜瘤病理等級(jí)增高而顯著增高(組間均為P0.05)。4、HER2與FASN表達(dá)強(qiáng)度正相關(guān)。FASN表達(dá)強(qiáng)度分別與P-AKT、Ki-67、骨侵犯呈正相關(guān)(均為P0.05),骨侵犯和Ki-67 LI是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P0.01)。HER2中度陽(yáng)性組術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期明顯短于陰性和弱陽(yáng)性組,男性術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期明顯短于女性,(P0.05)。腫瘤WHO分級(jí)、HER2表達(dá)強(qiáng)度、Ki-67 LI、骨侵犯和性別與患者復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)(P均0.05)。五、結(jié)論腦膜瘤中HER2與FASN的表達(dá)有正相關(guān)關(guān)系,HER2陽(yáng)性表達(dá)程度有助于評(píng)估腦膜瘤術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期,FASN和Ki-67高表達(dá)的腦膜瘤惡性程度較高或復(fù)發(fā)可能性較大,可作為腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：腦膜瘤 HER2 p-AKT FASN Ki-67 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R739.45
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-17
• 第一章 前言17-26
• 第二章 實(shí)驗(yàn)材料與方法26-38
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料26-31
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法31-35
• 2.3 結(jié)果判定35-38
• 第三章 結(jié)果38-49
• 3.1 HER2在正常腦膜和各個(gè)病理等級(jí)腦膜瘤中基本形態(tài)及分布特征38
• 3.2 HER2表達(dá)情況在正常腦膜和不同級(jí)別腦膜瘤中的表達(dá)及定量分析38-39
• 3.3 FASN在正常腦膜和各個(gè)病理等級(jí)腦膜瘤中基本形態(tài)及分布特征39-40
• 3.4 FASN表達(dá)情況在正常腦膜和不同級(jí)別腦膜瘤中的表達(dá)及定量分析40-41
• 3.5 P-AKT在正常腦膜和各個(gè)病理等級(jí)腦膜瘤中基本形態(tài)及分布特征41-42
• 3.6 P-AKT表達(dá)情況在正常腦膜和不同級(jí)別腦膜瘤中的表達(dá)及定量分析42
• 3.7 Ki-67在正常腦膜和各個(gè)病理等級(jí)腦膜瘤中基本形態(tài)及分布特征42-43
• 3.8 Ki-67表達(dá)情況在正常腦膜和不同級(jí)別腦膜瘤中的表達(dá)及定量分析43
• 3.9 PR在正常腦膜和各個(gè)病理等級(jí)腦膜瘤中基本形態(tài)及分布特征43
• 3.10 HER2、FASN、P-AKT、Ki-67、PR、骨侵犯的相關(guān)性43-44
• 3.11 HER2、FASN、P-AKT、Ki-67、PR及多個(gè)臨床因素與腦膜瘤患者預(yù)后的關(guān)系44-45
• 3.12 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素及多因素分析結(jié)果45-49
• 第四章 討論49-54
• 參考文獻(xiàn)54-58
• 綜述58-68
• 參考文獻(xiàn)65-68
• 縮略語(yǔ)和中英文對(duì)照表68-69
• 碩士期間發(fā)表的論文及取得的成果69-70
• 致謝70-72

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 李鶴;胃癌組織中FAS和Her2的表達(dá)與預(yù)后的相關(guān)性研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：683468