本文關鍵詞：乳腺癌不同表型循環(huán)腫瘤細胞的檢測及其臨床意義

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【摘要】：背景:乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,其作為一種全身性疾病,腫瘤發(fā)展早期即可發(fā)生遠處播散轉移,而復發(fā)轉移為導致乳腺癌患者死亡的主要原因。存在于外周血中的循環(huán)腫瘤細胞(CTCs),在乳腺癌的復發(fā)、轉移中起到重要作用。上皮間質(zhì)轉化(EMT)可使部分腫瘤細胞上皮標志表達下調(diào),間質(zhì)標志表達上調(diào),使之具有間質(zhì)細胞特性,其在CTCs的產(chǎn)生、存活,并最終導致轉移灶的形成方面具有重要作用。CTCs依據(jù)其標志表達情況可分為上皮型CTCs、間質(zhì)型CTCs及上皮間質(zhì)混合型CTCs,同時有部分CTCs(3個或3個以上)聚集成團,形成循環(huán)腫瘤細胞團(CTM)�；A及動物實驗表明,間質(zhì)型CTCs和CTM具有更強的轉移潛能。乳腺癌患者中各種類型CTCs比例及各類型與乳腺癌原發(fā)病理特征的關系尚不明確,本研究將對以上問題進行探討。目的:研究乳腺癌患者外周血中循環(huán)腫瘤細胞的水平及各表型數(shù)目與乳腺癌原發(fā)腫瘤臨床病理特征的關系。方法:71例乳腺癌患者及10例乳腺纖維腺瘤患者在首次住院時抽取靜脈血10ml,首先紅細胞裂解液裂解紅細胞,免疫磁珠陰性分離法去除白細胞,之后聚碳酸酯膜截留循環(huán)腫瘤細胞,最后采用多重RNA原位雜交技術進行循環(huán)腫瘤細胞的檢測。用免疫組化法檢測乳腺癌組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子(HER-2)和Ki-67表達情況。研究CTCs水平及各表型計數(shù)與乳腺癌患者發(fā)病年齡、腫瘤分期、遠處轉移與否、ER、PR、HER-2、Ki-67狀態(tài)及乳腺癌分子分型的關系。結果:1共有71例浸潤性乳腺癌患者納入本研究,其中61例患者10ml外周血中檢出CTCs,總陽性率為85.9%(61/71),各型CTCs中位數(shù)分別為:上皮型1個,間質(zhì)型2個,上皮間質(zhì)混合型2個;有1例乳腺癌轉移性乳腺癌患者檢測到1個由3個間質(zhì)型CTCs組成的CTM。對照組10例乳腺纖維腺瘤患者均未檢出CTCs。2共有Ⅰ+Ⅱ期患者25例,Ⅲ期患者18例,2例Ⅳ期患者及26例復發(fā)轉移性乳腺癌患者(復發(fā)轉移組)納入本研究,各期總檢出率分別為76%(16/25)、94.44%(17/18)、100%(28/28)。Ⅰ+Ⅱ期患者檢出CTCs中位計數(shù)分別為:上皮型1個,間質(zhì)型0.5個,上皮間質(zhì)混合型1個;Ⅲ期患者檢出CTCs中位計數(shù)分別為:上皮型1個,間質(zhì)型3個,上皮間質(zhì)混合型2個;復發(fā)轉移性乳腺癌組患者檢出CTCs中位計數(shù)分別為:上皮型1個,間質(zhì)型3個,上皮間質(zhì)混合型5.5個。各腫瘤分期組CTCs水平差異具有統(tǒng)計學意義(P0.001),各腫瘤分期組間質(zhì)型CTCs計數(shù)及上皮間質(zhì)混合型CTCs計數(shù)也具有統(tǒng)計學差異(P*=0.002,P**0.001)。28例轉移性乳腺癌患者CTCs水平、間質(zhì)型CTCs計數(shù)、上皮間質(zhì)混合型CTCs計數(shù)高于非復發(fā)轉移性乳腺癌(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)患者,差異有統(tǒng)計學意義(P*0.001,P**=0.006,P***0.001)。3 71例患者乳腺癌組織的免疫組化結果顯示:ER陽性47例,ER陰性24例;PR高表達(≥20%陽性)35例,PR患者低表達(20%陽性或陰性)36例;HER-2陽性24例,HER-2陰性47例;Ki-67高表達(≥14%)60例,Ki-67低表達(14%)11例。ER陽性組與ER陰性組及PR高表達與PR低表達組CTCs計數(shù)水平差異有統(tǒng)計學意義(P*=0.007,P**=0.002),HER-2陽性組與HER-2陰性組及Ki-67高表達組及Ki-67低表達組CTCs計數(shù)水平差異沒有統(tǒng)計學意義(P*=0.115,P**=0.477)。4 71例乳腺癌患者中,Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型和TNBC患者分別占8例(11.3%)、39例(55.0%)、11例(15.5%)、13例(18.3%),其中Luminal B型中HER-2陽性型13例(18.3%),HER-2陰性型26例(36.7%);不同分子分型的乳腺癌患者CTCs計數(shù)水平差異有統(tǒng)計學意義(P=0.049),不同分子分型的乳腺癌患者間質(zhì)型CTCs計數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。HER-2過表達型及TNBC組患者CTCs水平及間質(zhì)型CTCs計數(shù)高于Luminal A型及Luminal B型組患者。結論:1本研究采用的免疫磁珠法及膜濾過法兩種方法聯(lián)合對CTCs進行富集,并利用多重雙色RNA-原位雜交技術檢測CTCs,可以對包括CTM在內(nèi)的所有的CTCs進行分離,并進行全面分型,具有極高的靈敏性及特異性,具有較高的臨床應用價值。2 CTCs水平與乳腺癌的臨床分期密切相關,分期晚及復發(fā)轉移性乳腺癌患者CTCs水平及間質(zhì)型CTCs、上皮間質(zhì)混合型CTCs計數(shù)更高。3 CTCs水平在不同分子分型間有顯著差異,HER-2過表達型和TNBC患者間質(zhì)型CTCs水平高。
【關鍵詞】：乳腺癌 上皮間充質(zhì)轉化 RNA-原位雜交 上皮型循環(huán)腫瘤細胞 間質(zhì)型循環(huán)腫瘤細胞 上皮間質(zhì)混合型循環(huán)腫瘤細胞 循環(huán)腫瘤細胞團
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-13
• 材料與方法13-18
• 結果18-20
• 附圖20-21
• 附表21-31
• 討論31-35
• 結論35
• 參考文獻35-39
• 綜述 乳腺癌循環(huán)腫瘤細胞研究進展39-50
• 參考文獻44-50
• 致謝50-51
• 個人簡歷51

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