本文關(guān)鍵詞：HIF-1α信號(hào)通路相關(guān)分子在胰腺癌中的表達(dá)及其功能分析

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【摘要】：近年來，胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinomas,PDAC）的發(fā)病率在我國呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，占全身惡性腫瘤的2.2%。但由于其早期診斷困難以及惡性程度高等原因，其5年生存率仍小于5%，近40年未有改善。因此，對(duì)胰腺癌發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、治療的相關(guān)研究已迫在眉睫。 研究表明，細(xì)胞改變能量代謝的能力已成為其從正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞的漫長(zhǎng)過程中的一個(gè)重要因素。以糖代謝為例，正常細(xì)胞在代謝上對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)主要表現(xiàn)為從有氧代謝向無氧代謝的轉(zhuǎn)變。而腫瘤細(xì)胞則與之不同。無論環(huán)境中的氧氣是否充足，大部分腫瘤細(xì)胞都會(huì)選擇糖酵解反應(yīng)代謝大量的葡萄糖，獲得能量來進(jìn)行增殖、侵襲等生物學(xué)行為。這種以糖酵解為主要代謝方式的現(xiàn)象稱為腫瘤的Warburg效應(yīng)。相關(guān)研究表明，在正常氧分壓下,細(xì)胞中的HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）在脯氨酸羥化酶的作用下，經(jīng)泛素化修飾，，被蛋白酶迅速降解。而當(dāng)腫瘤細(xì)胞快速增殖時(shí)，因其Warburg效應(yīng)使得細(xì)胞處在一種偽缺氧的微環(huán)境中，這使得胞漿內(nèi)的脯氨酸羥化酶的活性降低，HIF-1α因無法降解而在胞漿內(nèi)大量累積。并與HIF-1β結(jié)合形成異二聚體HIF-1。HIF-1作為轉(zhuǎn)錄因子，識(shí)別、結(jié)合在基因組上的低氧應(yīng)答元件上，從而開啟與腫瘤相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。而這些基因則與腫瘤的糖酵解、增殖、侵襲、凋亡等行為密切相關(guān)。許多學(xué)者也在不同的試驗(yàn)中證實(shí)了HIF-1α在胰腺癌組織及胰腺癌細(xì)胞系中呈高表達(dá)現(xiàn)象。因此，以HIF-1α為切入點(diǎn)研究細(xì)胞代謝異常與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過程的關(guān)系的意義尤為重要。 然而，癌癥是一種極其復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，腫瘤相關(guān)代謝產(chǎn)物、基因及蛋白間相互影響、相互制約的關(guān)系構(gòu)成了復(fù)雜的基因信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。HIF-1α的靶基因不但數(shù)量較多，且調(diào)控機(jī)制極為復(fù)雜，無法用傳統(tǒng)的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法逐一檢驗(yàn)其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起到的作用，因此導(dǎo)致目前HIF-1α在胰腺癌中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚不清晰。而近年來生物信息學(xué)的快速發(fā)展，使大數(shù)據(jù)的處理分析成為可能。因此，本文利用分子生物學(xué)及生物信息學(xué)的交叉學(xué)科優(yōu)勢(shì)，基于基因芯片技術(shù)篩選胰腺癌組織及癌旁組織中基因芯片顯著差異表達(dá)的基因共875個(gè)，結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子信息數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建HIF-1α在胰腺癌中的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并對(duì)其功能進(jìn)行富集分析，討論HIF-1α與MYC、MYB、SP1、TFAP2A、ESR1及HK2等轉(zhuǎn)錄因子及基因之間的關(guān)系，更好的詮釋HIF-1α調(diào)控胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的分子機(jī)制，并可能為研究胰腺癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究提供新的思路。
【關(guān)鍵詞】：胰腺癌 Warburg效應(yīng) HIF-1α 基因信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 腫瘤代謝
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.9
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 緒論10-20
• 1.1 Warburg 效應(yīng)11-12
• 1.2 缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）12-13
• 1.3 生物信息學(xué)及基因芯片技術(shù)13-15
• 1.4 實(shí)驗(yàn)應(yīng)用相關(guān)數(shù)據(jù)庫15-19
• 1.4.1 基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫資源 GEO15-16
• 1.4.2 轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件數(shù)據(jù)庫 TRED16-17
• 1.4.3 Gene Ontology17-18
• 1.4.4 京都基因與基因組百科全書 KEGG18-19
• 技術(shù)路線19-20
• 第2章 基因芯片數(shù)據(jù)挖掘與處理20-36
• 2.1 基因芯片數(shù)據(jù)挖掘20-24
• 2.2 芯片數(shù)據(jù)預(yù)處理及數(shù)據(jù)提取24-33
• 2.3 差異基因功能注釋及 Pathway 富集33-36
• 第3章 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中差異轉(zhuǎn)錄因子及差異基因的篩選36-39
• 3.1 篩選差異基因中與腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子36-38
• 3.2 篩選胰腺癌中差異表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控差異基因38-39
• 第4章 構(gòu)建基因信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其機(jī)制探討39-46
• 4.1 構(gòu)建基因信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)39-41
• 4.2 HIF-1α信號(hào)通路相關(guān)分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制探討41-46
• 4.2.1 MYC 激活 GLS1 基因表達(dá)并維持谷氨酰胺增高水平42-43
• 4.2.2 MYC 和 HIF-1α43
• 4.2.3 HIF-1α和 HK243-44
• 4.2.4 Warburg 效應(yīng)和 MYC-HIF1 分子層面之間的聯(lián)系44-45
• 4.2.5 ESR1 和胰腺癌45
• 4.2.6 TFAP2α 與胰腺癌45-46
• 第5章 總結(jié)與展望46-47
• 5.1 總結(jié)46
• 5.2 展望46-47
• 參考文獻(xiàn)47-51
• 致謝51

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3 郝純毅 北京腫瘤醫(yī)院肝膽胰外二科主任醫(yī)師;酗酒和吸煙最傷胰腺[N];大眾科技報(bào);2011年

4 記者 朱弼瑜　專業(yè)指導(dǎo) 劉玉坦 新安國際醫(yī)院普通外科副主任醫(yī)師 董波 嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院營養(yǎng)學(xué)科負(fù)責(zé)人、公共營養(yǎng)師;健康生活,遠(yuǎn)離“癌癥之王”[N];嘉興日?qǐng)?bào);2011年

5 保健時(shí)報(bào)記者 王朝建 通訊員 王懿輝;中年突發(fā)糖尿病當(dāng)心胰腺癌[N];保健時(shí)報(bào);2012年

6 上海市腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科主任醫(yī)師 虞先o

本文編號(hào)：682418