本文關鍵詞：HIF-1α信號通路相關分子在胰腺癌中的表達及其功能分析

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【摘要】：近年來，胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinomas,PDAC）的發(fā)病率在我國呈現(xiàn)明顯上升趨勢，占全身惡性腫瘤的2.2%。但由于其早期診斷困難以及惡性程度高等原因，其5年生存率仍小于5%，近40年未有改善。因此，對胰腺癌發(fā)病機制、預防、治療的相關研究已迫在眉睫。 研究表明，細胞改變能量代謝的能力已成為其從正常狀態(tài)轉變成癌細胞的漫長過程中的一個重要因素。以糖代謝為例，正常細胞在代謝上對低氧環(huán)境的適應主要表現(xiàn)為從有氧代謝向無氧代謝的轉變。而腫瘤細胞則與之不同。無論環(huán)境中的氧氣是否充足，大部分腫瘤細胞都會選擇糖酵解反應代謝大量的葡萄糖，獲得能量來進行增殖、侵襲等生物學行為。這種以糖酵解為主要代謝方式的現(xiàn)象稱為腫瘤的Warburg效應。相關研究表明，在正常氧分壓下,細胞中的HIF-1α（缺氧誘導因子-1α）在脯氨酸羥化酶的作用下，經泛素化修飾，，被蛋白酶迅速降解。而當腫瘤細胞快速增殖時，因其Warburg效應使得細胞處在一種偽缺氧的微環(huán)境中，這使得胞漿內的脯氨酸羥化酶的活性降低，HIF-1α因無法降解而在胞漿內大量累積。并與HIF-1β結合形成異二聚體HIF-1。HIF-1作為轉錄因子，識別、結合在基因組上的低氧應答元件上，從而開啟與腫瘤相關的靶基因的轉錄。而這些基因則與腫瘤的糖酵解、增殖、侵襲、凋亡等行為密切相關。許多學者也在不同的試驗中證實了HIF-1α在胰腺癌組織及胰腺癌細胞系中呈高表達現(xiàn)象。因此，以HIF-1α為切入點研究細胞代謝異常與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過程的關系的意義尤為重要。 然而，癌癥是一種極其復雜的系統(tǒng)性疾病，腫瘤相關代謝產物、基因及蛋白間相互影響、相互制約的關系構成了復雜的基因信號調控網絡。HIF-1α的靶基因不但數(shù)量較多，且調控機制極為復雜，無法用傳統(tǒng)的生物學實驗方法逐一檢驗其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起到的作用，因此導致目前HIF-1α在胰腺癌中的調控網絡尚不清晰。而近年來生物信息學的快速發(fā)展，使大數(shù)據的處理分析成為可能。因此，本文利用分子生物學及生物信息學的交叉學科優(yōu)勢，基于基因芯片技術篩選胰腺癌組織及癌旁組織中基因芯片顯著差異表達的基因共875個，結合轉錄因子信息數(shù)據庫，構建HIF-1α在胰腺癌中的信號調控網絡并對其功能進行富集分析，討論HIF-1α與MYC、MYB、SP1、TFAP2A、ESR1及HK2等轉錄因子及基因之間的關系，更好的詮釋HIF-1α調控胰腺癌細胞生物學行為的分子機制，并可能為研究胰腺癌發(fā)生、發(fā)展機制的研究提供新的思路。
【關鍵詞】：胰腺癌 Warburg效應 HIF-1α 基因信號調控網絡 腫瘤代謝
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.9
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 緒論10-20
• 1.1 Warburg 效應11-12
• 1.2 缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）12-13
• 1.3 生物信息學及基因芯片技術13-15
• 1.4 實驗應用相關數(shù)據庫15-19
• 1.4.1 基因表達數(shù)據庫資源 GEO15-16
• 1.4.2 轉錄調控元件數(shù)據庫 TRED16-17
• 1.4.3 Gene Ontology17-18
• 1.4.4 京都基因與基因組百科全書 KEGG18-19
• 技術路線19-20
• 第2章 基因芯片數(shù)據挖掘與處理20-36
• 2.1 基因芯片數(shù)據挖掘20-24
• 2.2 芯片數(shù)據預處理及數(shù)據提取24-33
• 2.3 差異基因功能注釋及 Pathway 富集33-36
• 第3章 網絡調控中差異轉錄因子及差異基因的篩選36-39
• 3.1 篩選差異基因中與腫瘤相關的轉錄因子36-38
• 3.2 篩選胰腺癌中差異表達轉錄因子所調控差異基因38-39
• 第4章 構建基因信號調控網絡及其機制探討39-46
• 4.1 構建基因信號調控網絡39-41
• 4.2 HIF-1α信號通路相關分子調控網絡的機制探討41-46
• 4.2.1 MYC 激活 GLS1 基因表達并維持谷氨酰胺增高水平42-43
• 4.2.2 MYC 和 HIF-1α43
• 4.2.3 HIF-1α和 HK243-44
• 4.2.4 Warburg 效應和 MYC-HIF1 分子層面之間的聯(lián)系44-45
• 4.2.5 ESR1 和胰腺癌45
• 4.2.6 TFAP2α 與胰腺癌45-46
• 第5章 總結與展望46-47
• 5.1 總結46
• 5.2 展望46-47
• 參考文獻47-51
• 致謝51

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6 上海市腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科主任醫(yī)師 虞先o

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