本文關(guān)鍵詞：淋巴瘤中RASSF5A基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)與mRNA表達(dá)的研究

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【摘要】：目的:淋巴瘤是十大惡性腫瘤之一,在每年新診斷的血液系統(tǒng)腫瘤中約占一半,且發(fā)病率每年呈上升趨勢(shì)。按細(xì)胞來(lái)源淋巴瘤分為B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤,B細(xì)胞淋巴瘤中以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最為多見(jiàn)。淋巴瘤起病的癥狀較為多樣,多以無(wú)痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大、局部腫塊及相應(yīng)器官壓迫癥狀為最初表現(xiàn),侵襲性較高的類型淋巴瘤進(jìn)展迅速,一部分經(jīng)聯(lián)合化療可持續(xù)緩解,但多數(shù)患者的治療療效不佳,預(yù)后較差。因此關(guān)注淋巴瘤病因?qū)W研究、早期診斷及靶向治療十分必要。隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)除了基因突變外,表觀遺傳學(xué)機(jī)制在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中也起著重要的作用。DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)重要的組成部分,且DNA甲基化具有可逆性的特點(diǎn),所以DNA甲基化是目前腫瘤相關(guān)研究中的熱點(diǎn)。RASSF5(也叫NORE1或RAPL),是Ras相關(guān)區(qū)域家族(RASSF1-RASSF10)成員之一,位于染色體1q32.1。由于選擇性剪切和啟動(dòng)子的不同,RASSF5分為RASSF5A、RASSF5B和RASSF5C三種不同的轉(zhuǎn)錄本。目前已知RASSF5A和RASSF5C轉(zhuǎn)錄本具有生物學(xué)功能,也分別被叫做NORE1A和NORE1B(或RAPL),兩者共享著相同的RA和SARAH域,不同的是RASSF5A攜帶著RASSF5C所沒(méi)有的C1結(jié)構(gòu)域。其中RASSF5A在腫瘤中的研究較為深入。本研究通過(guò)應(yīng)用甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(Methylation-Specific PCR,MSP)和逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(Reverse Transcriptase-PCR,RT-PCR)的方法探討淋巴瘤患者和正常人外周血中RASSF5A基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)與m RNA表達(dá)水平,并研究它們與臨床資料之間的關(guān)系,為淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制、臨床診斷及治療提供一定的理論依據(jù)。方法:1應(yīng)用甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(Methylation-Specific PCR,MSP)方法檢測(cè)彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤患者和正常人外周血中RASSF5A基因甲基化狀態(tài),并分析RASSF5A基因甲基化與臨床資料之間 的關(guān)系。2應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(Reverse Transcriptase-PCR,RT-PCR)方法檢測(cè)彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤患者和正常人外周血中的RASSF5A基因m RNA的相對(duì)表達(dá),并分析RASSF5A基因m RNA表達(dá)與臨床資料之間的關(guān)系。3應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果:1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的甲基化及表達(dá)。1.1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的甲基化RASSF5A基因在彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤中的甲基化率為64.9%(48/74),明顯高于正常人中的甲基化率7.1%(3/42)(P0.05)。RASSF5A基因在彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤中的甲基化與患者的LDH、IPI評(píng)分及Ki-67相關(guān)(P0.05);與患者的性別、年齡、骨髓與結(jié)外累計(jì)與否、A/B癥狀、臨床分期、生發(fā)中心或非生發(fā)中心、β2微球蛋白均無(wú)關(guān)(P0.05)。1.2彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的m RNA表達(dá)RASSF5A基因在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的m RNA表達(dá)量為0.54±0.17,低于正常人m RNA的表達(dá)量0.86±0.10(P0.05)。RASSF5A基因在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中m RNA的表達(dá)量與患者的IPI評(píng)分及結(jié)外累計(jì)相關(guān)(P0.05);與患者的性別、年齡、骨髓累計(jì)與否、A/B癥狀、臨床分期、生發(fā)中心或非生發(fā)中心、LDH、β2微球蛋白、Ki-67均無(wú)關(guān)(P0.05)。1.3彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中RASSF5A基因甲基化狀態(tài)與其m RNA表達(dá)之間的關(guān)系彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中RASSF5A基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性,其m RNA相對(duì)表達(dá)量平均為0.51±0.18,甲基化陰性的m RNA相對(duì)表達(dá)量平均為0.60±0.17,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2 T細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的甲基化及表達(dá)。2.1 T細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的甲基化RASSF5A基因在T細(xì)胞型淋巴瘤中的甲基化率為73.8%(31/42),明顯高于正常人外周血中的甲基化率7.1%(3/42)(P0.05)。 RASSF5A基因在T細(xì)胞型淋巴瘤中的甲基化與患者的臨床分期、結(jié)外累及及Ki-67相關(guān)(P0.05);與患者的性別、年齡、骨髓累計(jì)與否、A/B癥狀、LDH評(píng)分、β2微球蛋白均無(wú)關(guān)(P0.05)。2.2 T細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的m RNA表達(dá)RASSF5A基因在T細(xì)胞淋巴瘤中的m RNA表達(dá)量為0.52±0.18,低于正常人m RNA的表達(dá)量0.86±0.10(P0.05)。RASSF5A基因在T細(xì)胞淋巴瘤中m RNA的表達(dá)量與患者的臨床分期、結(jié)外累及相關(guān)(P0.05);與患者的性別、年齡、骨髓累計(jì)與否、A/B癥狀、LDH、β2微球蛋白、Ki-67均無(wú)關(guān)(P0.05)。2.3 T細(xì)胞淋巴瘤中RASSF5A基因甲基化狀態(tài)與其m RNA表達(dá)之間的關(guān)系T細(xì)胞淋巴瘤中RASSF5A基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性,其m RNA相對(duì)表達(dá)量平均為0.50±0.15,甲基化陰性的m RNA相對(duì)表達(dá)量平均為0.63±0.12,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)明顯高于正常人,提示RASSF5A基因啟動(dòng)子甲基化可能是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生的機(jī)制之一。2彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因m RNA的表達(dá)明顯低于正常人,提示RASSF5A基因可能在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤中主要起抑癌基因的作用。3彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因啟動(dòng)子呈高甲基化,而其m RNA表達(dá)呈降低的狀態(tài),提示RASSF5A基因甲基化可能是導(dǎo)致彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤中m RNA表達(dá)沉默的表觀遺傳學(xué)機(jī)制之一。4彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤患者外周血中,RASSF5A基因啟動(dòng)子甲基化與患者的IPI評(píng)分、LDH、Ki-67、臨床分期和結(jié)外累及相關(guān),提示RASSF5A基因啟動(dòng)子甲基化可能與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤的侵襲性、惡性進(jìn)程及預(yù)后有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：淋巴瘤 表觀遺傳學(xué) 甲基化 表達(dá) RASSF5A
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R733.1
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-13
• 材料和方法13-22
• 結(jié)果22-25
• 附圖25-26
• 附表26-34
• 討論34-37
• 結(jié)論37
• 參考文獻(xiàn)37-40
• 綜述RASSF基因家族在腫瘤中的研究進(jìn)展40-56
• 參考文獻(xiàn)47-56
• 致謝56-57
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷57

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