本文關鍵詞：淋巴瘤中RASSF5A基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)與mRNA表達的研究

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【摘要】：目的:淋巴瘤是十大惡性腫瘤之一,在每年新診斷的血液系統(tǒng)腫瘤中約占一半,且發(fā)病率每年呈上升趨勢。按細胞來源淋巴瘤分為B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤,B細胞淋巴瘤中以彌漫大B細胞淋巴瘤最為多見。淋巴瘤起病的癥狀較為多樣,多以無痛性進行性淋巴結腫大、局部腫塊及相應器官壓迫癥狀為最初表現,侵襲性較高的類型淋巴瘤進展迅速,一部分經聯合化療可持續(xù)緩解,但多數患者的治療療效不佳,預后較差。因此關注淋巴瘤病因學研究、早期診斷及靶向治療十分必要。隨著對腫瘤研究的不斷深入,發(fā)現除了基因突變外,表觀遺傳學機制在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中也起著重要的作用。DNA甲基化是表觀遺傳學重要的組成部分,且DNA甲基化具有可逆性的特點,所以DNA甲基化是目前腫瘤相關研究中的熱點。RASSF5(也叫NORE1或RAPL),是Ras相關區(qū)域家族(RASSF1-RASSF10)成員之一,位于染色體1q32.1。由于選擇性剪切和啟動子的不同,RASSF5分為RASSF5A、RASSF5B和RASSF5C三種不同的轉錄本。目前已知RASSF5A和RASSF5C轉錄本具有生物學功能,也分別被叫做NORE1A和NORE1B(或RAPL),兩者共享著相同的RA和SARAH域,不同的是RASSF5A攜帶著RASSF5C所沒有的C1結構域。其中RASSF5A在腫瘤中的研究較為深入。本研究通過應用甲基化特異性聚合酶鏈反應(Methylation-Specific PCR,MSP)和逆轉錄-聚合酶鏈反應(Reverse Transcriptase-PCR,RT-PCR)的方法探討淋巴瘤患者和正常人外周血中RASSF5A基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)與m RNA表達水平,并研究它們與臨床資料之間的關系,為淋巴瘤的發(fā)病機制、臨床診斷及治療提供一定的理論依據。方法:1應用甲基化特異性聚合酶鏈反應(Methylation-Specific PCR,MSP)方法檢測彌漫大B細胞型淋巴瘤、T細胞淋巴瘤患者和正常人外周血中RASSF5A基因甲基化狀態(tài),并分析RASSF5A基因甲基化與臨床資料之間 的關系。2應用逆轉錄-聚合酶鏈反應(Reverse Transcriptase-PCR,RT-PCR)方法檢測彌漫大B細胞型淋巴瘤、T細胞淋巴瘤患者和正常人外周血中的RASSF5A基因m RNA的相對表達,并分析RASSF5A基因m RNA表達與臨床資料之間的關系。3應用統(tǒng)計軟件SPSS19.0對數據進行統(tǒng)計學分析。結果:1彌漫大B細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的甲基化及表達。1.1彌漫大B細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的甲基化RASSF5A基因在彌漫大B細胞型淋巴瘤中的甲基化率為64.9%(48/74),明顯高于正常人中的甲基化率7.1%(3/42)(P0.05)。RASSF5A基因在彌漫大B細胞型淋巴瘤中的甲基化與患者的LDH、IPI評分及Ki-67相關(P0.05);與患者的性別、年齡、骨髓與結外累計與否、A/B癥狀、臨床分期、生發(fā)中心或非生發(fā)中心、β2微球蛋白均無關(P0.05)。1.2彌漫大B細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的m RNA表達RASSF5A基因在彌漫大B細胞淋巴瘤中的m RNA表達量為0.54±0.17,低于正常人m RNA的表達量0.86±0.10(P0.05)。RASSF5A基因在彌漫大B細胞淋巴瘤中m RNA的表達量與患者的IPI評分及結外累計相關(P0.05);與患者的性別、年齡、骨髓累計與否、A/B癥狀、臨床分期、生發(fā)中心或非生發(fā)中心、LDH、β2微球蛋白、Ki-67均無關(P0.05)。1.3彌漫大B細胞淋巴瘤中RASSF5A基因甲基化狀態(tài)與其m RNA表達之間的關系彌漫大B細胞淋巴瘤中RASSF5A基因啟動子甲基化陽性,其m RNA相對表達量平均為0.51±0.18,甲基化陰性的m RNA相對表達量平均為0.60±0.17,兩者差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2 T細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的甲基化及表達。2.1 T細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的甲基化RASSF5A基因在T細胞型淋巴瘤中的甲基化率為73.8%(31/42),明顯高于正常人外周血中的甲基化率7.1%(3/42)(P0.05)。 RASSF5A基因在T細胞型淋巴瘤中的甲基化與患者的臨床分期、結外累及及Ki-67相關(P0.05);與患者的性別、年齡、骨髓累計與否、A/B癥狀、LDH評分、β2微球蛋白均無關(P0.05)。2.2 T細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因的m RNA表達RASSF5A基因在T細胞淋巴瘤中的m RNA表達量為0.52±0.18,低于正常人m RNA的表達量0.86±0.10(P0.05)。RASSF5A基因在T細胞淋巴瘤中m RNA的表達量與患者的臨床分期、結外累及相關(P0.05);與患者的性別、年齡、骨髓累計與否、A/B癥狀、LDH、β2微球蛋白、Ki-67均無關(P0.05)。2.3 T細胞淋巴瘤中RASSF5A基因甲基化狀態(tài)與其m RNA表達之間的關系T細胞淋巴瘤中RASSF5A基因啟動子甲基化陽性,其m RNA相對表達量平均為0.50±0.15,甲基化陰性的m RNA相對表達量平均為0.63±0.12,兩者差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結論:1彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因啟動子甲基化狀態(tài)明顯高于正常人,提示RASSF5A基因啟動子甲基化可能是彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤發(fā)生的機制之一。2彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因m RNA的表達明顯低于正常人,提示RASSF5A基因可能在彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤中主要起抑癌基因的作用。3彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤患者外周血中RASSF5A基因啟動子呈高甲基化,而其m RNA表達呈降低的狀態(tài),提示RASSF5A基因甲基化可能是導致彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤中m RNA表達沉默的表觀遺傳學機制之一。4彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤患者外周血中,RASSF5A基因啟動子甲基化與患者的IPI評分、LDH、Ki-67、臨床分期和結外累及相關,提示RASSF5A基因啟動子甲基化可能與彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤的侵襲性、惡性進程及預后有關。
【關鍵詞】：淋巴瘤 表觀遺傳學 甲基化 表達 RASSF5A
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R733.1
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-13
• 材料和方法13-22
• 結果22-25
• 附圖25-26
• 附表26-34
• 討論34-37
• 結論37
• 參考文獻37-40
• 綜述RASSF基因家族在腫瘤中的研究進展40-56
• 參考文獻47-56
• 致謝56-57
• 個人簡歷57

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