本文關(guān)鍵詞：RASSF10基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化可能是多西他賽耐藥的標(biāo)記并通過(guò)抑制P53信號(hào)通路而抑制肝癌的生長(zhǎng)

  更多相關(guān)文章： RASSF10 表觀遺傳學(xué) 肝細(xì)胞癌 DNA甲基化 P53信號(hào)通路

【摘要】：背景：肝癌是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,在男性中發(fā)病排第五位,在女性中排第九位,死亡率在全球癌癥相關(guān)死亡率排第二位。肝癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。異常的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)累積性改變被認(rèn)為是許多腫瘤的重要發(fā)病機(jī)制。在肝癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多異常的表觀遺傳學(xué)的變化。RAS家族蛋白是與GTP綁定的有著相同結(jié)構(gòu)域的蛋白,參與細(xì)胞的功能,如生長(zhǎng)、粘附、遷移、分化和凋亡等。RAS家族有10個(gè)成員,按照其N(xiāo)末端和C末端結(jié)構(gòu)分為兩組。C末端的RAS家族成員在C端有RAS和SARAH結(jié)構(gòu)域(RASSF1-6),N末端RAS家族成員只有RAS結(jié)構(gòu)域,而沒(méi)有SARAH結(jié)構(gòu)域(RASSF7-10)。RASSF10 位于人類(lèi)染色體11p15.2,許多腫瘤在這一區(qū)域發(fā)生了雜合性缺失。RASSF10在許多人類(lèi)腫瘤中發(fā)生了甲基化。我們以前的研究發(fā)現(xiàn)RASSF10通過(guò)激活P53信號(hào)通路抑制結(jié)腸癌的生長(zhǎng)。本研究將探索RASSF10在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的表觀遺傳學(xué)改變及作用。目的：檢測(cè)RASSF10在肝癌中的甲基化情況,探討RASSF10對(duì)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡等功能的影響及作用機(jī)制。并分析RASSF10甲基化與肝癌的診斷和預(yù)后的關(guān)系。材料與方法：本研究應(yīng)用10個(gè)肝癌細(xì)胞系(SNU182, SNU387, HBXF344, SNU475, HepG2, BEL7402, LM3, Huh7, PLC/PRF5和QGY7703)、69例原發(fā)性肝癌組織、31對(duì)原發(fā)性肝癌及配對(duì)的癌旁組織。應(yīng)用半定量RT-PCR、甲基化特異性PCR (MSP)、亞硫酸鹽測(cè)序(BSSQ)、免疫組化(IHC)、MTT實(shí)驗(yàn)、克隆形成實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞儀檢測(cè)技術(shù)和蛋白免疫印跡雜交等技術(shù)分析RASSF10在肝痛細(xì)胞中的功能。結(jié)果：RASSF10啟動(dòng)子區(qū)在SNU387, HBXF344, HepG2, PLC/PRF/5, Huh7, BEL7402, LM3和QGY7703細(xì)胞系中發(fā)生甲基化并且表達(dá)缺失,在SNU182和SNU475細(xì)胞中啟動(dòng)子區(qū)呈半甲基化狀態(tài),且呈低豐度表達(dá)。5-aza處理后RASSF10不表達(dá)或低表達(dá)的細(xì)胞株恢復(fù)表達(dá),表明RASSF10的表達(dá)受到啟動(dòng)子區(qū)甲基化的調(diào)控。RASSF10在原發(fā)性肝癌組織的甲基化率為82.6%(57/69),在正常肝組織不發(fā)生甲基化。RASSF10的甲基化與肝癌患者的腫瘤大小和TNM分級(jí)相關(guān)(P0.05)。在HepG2和QGY7703細(xì)胞恢復(fù)RASSF10的表達(dá)可以抑制細(xì)胞的增殖,促進(jìn)凋亡,誘導(dǎo)G2/M期細(xì)胞的阻滯。并可激活P53信號(hào)通路的活性,增加癌細(xì)胞對(duì)多西他賽的敏感性。結(jié)論：RASSF10甲基化是肝癌的頻發(fā)事件,且在肝癌中RASSF10的表達(dá)受到啟動(dòng)子區(qū)甲基化的調(diào)控。RASSF10的甲基化與肝癌的預(yù)后相關(guān)；RASSF10的甲基化可能是肝癌對(duì)多西他賽耐藥的標(biāo)志。RASSF10通過(guò)激活P53信號(hào)通路從而抑制肝癌的生長(zhǎng)。
【關(guān)鍵詞】：RASSF10 表觀遺傳學(xué) 肝細(xì)胞癌 DNA甲基化 P53信號(hào)通路
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 縮略詞表6-7
• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-11
• 前言11-17
• 第一節(jié) 肝癌的表觀遺傳學(xué)研究11-15
• 第二節(jié) RASSF10基因概況15-16
• 第三節(jié) 研究目的、內(nèi)容與意義16-17
• 第一章 RASSF10在肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)情況及啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)的檢測(cè)17-36
• 第一節(jié) 前言17-18
• 第二節(jié) 材料和方法18-30
• 第三節(jié) 結(jié)果30-33
• 第四節(jié) 討論33-35
• 第五節(jié) 小結(jié)35-36
• 第二章 RASSF10在人類(lèi)肝癌組織中的甲基化情況36-46
• 第一節(jié) 前言36-37
• 第二節(jié) 材料和方法37-40
• 第三節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果40-44
• 第四節(jié) 討論44-45
• 第五節(jié) 小結(jié)45-46
• 第三章 RASSF10在肝癌中的功能及其作用機(jī)制的研究46-65
• 第一節(jié) 前言46-47
• 第二節(jié) 材料和方法47-56
• 第三節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果56-62
• 第四節(jié) 討論62-64
• 第五節(jié) 小結(jié)64-65
• 第四章 結(jié)論65-66
• 參考文獻(xiàn)66-73
• 綜述73-79
• 參考文獻(xiàn)76-79
• 攻讀學(xué)位期間文章發(fā)表情況79-80
• 致謝80

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 吳孟超;;肝癌外科治療的近期進(jìn)展[J];中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志;2006年02期

2 張志敏;;肝癌會(huì)遺傳嗎?[J];肝博士;2006年03期

3 徐連根;周晶;雷偉;沈志祥;;瘦素及其受體在肝癌組織中的表達(dá)及意義[J];胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志;2006年05期

4 魏麗珍;李勝棉;張楠;溫登瑰;周燁;王士杰;;688例肝癌患者發(fā)病特點(diǎn)及診療狀況分析[J];肝臟;2010年02期

5 ;我國(guó)科研人員發(fā)現(xiàn)促進(jìn)肝癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因[J];臨床薈萃;2010年10期

6 吳生;;盤(pán)點(diǎn)誘發(fā)肝癌的7大元兇[J];肝博士;2012年01期

7 鄧慶華;一家四例肝癌報(bào)道[J];中國(guó)廠礦醫(yī)學(xué);1995年06期

8 王定珠;;觥籌交錯(cuò) 過(guò)度疲勞 肝癌乘機(jī)而入[J];健康博覽;2005年11期

9 笑山,吳蓉蓉;喝咖啡可以減少肝癌發(fā)生率[J];健康之路;2005年04期

10 ;遠(yuǎn)離肝癌 預(yù)防在先[J];農(nóng)民文摘;2006年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 俞順章;穆麗娜;;飲水中藻類(lèi)毒素與肝癌關(guān)系和控制的研究(摘要)[A];全國(guó)腫瘤流行病學(xué)和腫瘤病因?qū)W學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2007年

2 楊秉輝;;肝癌預(yù)防的新話題-非酒精性脂肪性肝病與肝癌[A];第十二屆全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

3 丁光偉;楊玉秀;徐秋霞;徐存拴;;肝癌多基因表達(dá)異常初步研究[A];第五屆全國(guó)肝臟疾病臨床暨中華肝臟病雜志成立十周年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

4 吳孟超;;肝癌外科治療的近期進(jìn)展[A];第三屆全國(guó)重型肝病及人工肝血液凈化學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（上冊(cè)）[C];2007年

5 劉耕陶;孫華北;方亞南;;肝癌發(fā)生的化學(xué)預(yù)防[A];第十次中國(guó)生物物理學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要集[C];2006年

6 阮秀花;田蔥;張效本;張喜梅;;肝癌患者乙型肝炎病毒感染血清流行病學(xué)分析[A];第五屆全國(guó)肝臟疾病臨床暨中華肝臟病雜志成立十周年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

7 阮秀花;田蔥;張效本;張喜梅;;肝癌患者乙型肝炎病毒感染血清流行病學(xué)分析[A];第五屆全國(guó)肝臟疾病臨床暨中華肝臟病雜志成立十周年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

8 呂巖;韓學(xué)鋒;;肝癌患者需求的評(píng)估[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會(huì)第八次學(xué)術(shù)年會(huì)暨《醫(yī)療設(shè)備信息》創(chuàng)刊20周年慶祝會(huì)論文集[C];2006年

9 孫華;魏懷玲;劉耕陶;;雙環(huán)醇對(duì)化學(xué)毒物促發(fā)肝癌的防治作用及作用機(jī)制研究[A];2009醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十一屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

10 謝靜媛;戴煒;涂愛(ài)民;趙文高;符花;胡應(yīng)龍;;深圳地區(qū)53例肝癌發(fā)生的相關(guān)因素探討[A];全國(guó)第2屆中西醫(yī)結(jié)合傳染病學(xué)術(shù)會(huì)議暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局第1屆傳染病協(xié)作組會(huì)議論文匯編[C];2008年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 湖北宜昌 胡獻(xiàn)國(guó);吸煙與肝癌[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2013年

2 四川成都 孫清廉;遠(yuǎn)離肝癌 謹(jǐn)防四大危險(xiǎn)因素[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2013年

3 特約撰稿 北京朝陽(yáng)醫(yī)院京西院區(qū)肝膽外科主任 孫文兵;警惕肝癌的過(guò)度治療[N];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2007年

4 健康時(shí)報(bào)特約記者 孫理;三招不得肝癌[N];健康時(shí)報(bào);2008年

5 葉建平;專家提醒肝癌患者保護(hù)生命 重在“三早”防治[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2008年

6 通訊員 韋夏 本報(bào)記者 鄧宏鷹 鐘少鴻;不良飲食習(xí)慣易誘發(fā)肝癌[N];中國(guó)食品報(bào);2009年

7 記者 顧泳;我國(guó)肝癌患者占全球55%[N];解放日?qǐng)?bào);2010年

8 解放軍302醫(yī)院 劉士敬;四成肝癌酒精泡出來(lái)的[N];健康時(shí)報(bào);2010年

9 記者 顏維琦 曹繼軍;我科學(xué)家揭示肝癌發(fā)生早期分子機(jī)制[N];光明日?qǐng)?bào);2012年

10 記者 胡德榮;肝癌發(fā)生早期階段分子機(jī)制被揭示[N];健康報(bào);2012年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳放;TOPK蛋白和肝癌發(fā)生以及相關(guān)調(diào)控機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

2 張怡安;中樞神經(jīng)特異性RNA結(jié)合蛋白NOVA1在肝癌中的表達(dá)及其促進(jìn)腫瘤發(fā)展的潛在分子機(jī)制探究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 殷杰;E3泛素連接酶Prp19對(duì)肝癌侵襲的影響及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 周宇紅;分化抑制因子ID1在調(diào)控化療誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞“干性”改變中的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 王盛;FOXA1基因變異和調(diào)控異常促，

本文編號(hào)：628671