本文關(guān)鍵詞：鈣代謝與鈣磷蛋白在肺癌骨轉(zhuǎn)移中的意義

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【摘要】：第一部分 鈣代謝與肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究背景和目的骨是實(shí)體惡性腫瘤最早轉(zhuǎn)移或唯一轉(zhuǎn)移的常見部位,65%～80%的乳腺癌和前列腺癌以及30%～40%的肺癌會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,在肺癌患者中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率可高達(dá)60%～80%。骨轉(zhuǎn)移常會(huì)引起嚴(yán)重的骨疼痛及多種并發(fā)癥,當(dāng)骨質(zhì)破壞以溶骨性為主時(shí),大量骨基質(zhì)被破壞釋放出的鈣超過腎和腸清除鈣的能力,患者血鈣水平明顯升高。1,25-二羥維生素D[1,25-dihydroxy vitamin D,1,25 (OH)2D3]是維生素D的主要活性代謝產(chǎn)物,參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡和骨骼代謝,腫瘤患者由于食欲不振以及缺乏日照常會(huì)出現(xiàn)維生素D缺乏。有研究表明,在接受唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中,血鈣濃度及血清25-羥基維生素D[25-hydroxy vitamin D3,25(OH)D3]水平與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床預(yù)后密切相關(guān),但是在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中尚未有相關(guān)報(bào)道。因此,本研究通過檢測(cè)接受雙磷酸鹽治療的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者外周血中鈣離子濃度和血清25(OH)D3水平的變化,分析研究骨鈣代謝與肺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床預(yù)后的相關(guān)性。材料和方法1、選取2013年1月至2014年6月收治的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者86例,肺癌無(wú)骨轉(zhuǎn)移患者60例,正常人57例作為對(duì)照。2、所有肺癌骨轉(zhuǎn)移患者均接受唑來膦酸治療,4mg靜脈滴注,每4周1次。測(cè)定肺癌骨轉(zhuǎn)移患者在接受唑來膦酸治療前、肺癌無(wú)骨轉(zhuǎn)移患者及正常人血清鈣離子和25(OH)D3濃度,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者在唑來膦酸治療后第2、4、6、8、10、12個(gè)月的血鈣和血清25(OH)D3水平變化。3、記錄研究期間肺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件(skeletal-related events, SREs)和總生存(overall survival, OS)的情況,分析骨鈣代謝與肺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果1、肺癌骨轉(zhuǎn)移組血鈣基線水平明顯高于肺癌無(wú)骨轉(zhuǎn)移組及正常對(duì)照組(2.91±0.17 mmol/L vs2.55±0.12 mmol/L, P0.05; 2.91±0.17 mmol/L vs2.43±0.20 mmol/L, P0.05);血清25(OH)D3基線水平明顯低于肺癌無(wú)骨轉(zhuǎn)移組及正常對(duì)照組(39.65±9.57 ng/mL vs 45.88±7.24 ng/mL,P0.05; 39.65±9.57 ng/mL vs 57.82±8.93 ng/mL,P0.05)。2、唑來膦酸治療后肺癌骨轉(zhuǎn)移組的血鈣濃度較治療前基線水平明顯下降(2.61±0.12 mmol/L vs2.91±0.17 mmol/L, P0.05),血清25(OH)D3濃度與治療前基線水平無(wú)明顯差異(41.02±7.54 ng/mL vs39.65±9.57 ng/mL,P0.05)。3、多因素分析結(jié)果顯示,高血鈣和低血清25(OH)D3是影響SREs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.566, P=0.014; OR=3.843, P=0.040)。4、高水平血鈣組發(fā)生SREs中位時(shí)間明顯短于低水平血鈣組(10.0個(gè)月vs12.0個(gè)月,P0.05),但兩組中位生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.5個(gè)月vs16.0個(gè)月,P0.05)；低水平25(OH)D3組發(fā)生SREs中位時(shí)間和中位生存時(shí)間明顯短于高水平25(OH)D3組(9.0個(gè)月vs13.0個(gè)月,P0.05；12.5個(gè)月vs18.0個(gè)月,P0.05)。結(jié)論1、血鈣和血清25(OH)D3是預(yù)測(cè)接受唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者發(fā)生SREs的有效指標(biāo)。2、25(OH)D3對(duì)評(píng)估肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有一定價(jià)值。第二部分鈣磷蛋白CAPS1在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及相關(guān)性研究背景和目的肺癌是目前全世界最常見的惡性腫瘤之一,是導(dǎo)致人類癌性死亡的首位疾病,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell-lung cancer, NSCLC)占了肺癌總體的70%。約有1／3的肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中骨骼是肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位。骨轉(zhuǎn)移的病理基礎(chǔ)主要在于腫瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間發(fā)生相互作用,破壞了正常骨組織中骨吸收與骨形成的動(dòng)態(tài)平衡,腫瘤細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子促進(jìn)骨組織中鈣離子的釋放,在第一部分研究中我們發(fā)現(xiàn)血清中鈣離子濃度與肺癌骨轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性,同時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣離子作為第二信使在調(diào)節(jié)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的過程中也發(fā)揮著重要作用,而參與執(zhí)行這一功能的是鈣結(jié)合蛋白家族成員,鈣磷蛋白(calcyphosine, CAPS1)作為最新發(fā)現(xiàn)的鈣結(jié)合蛋白家族成員,與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。在前期研究中,我們已通過蛋白組學(xué)方法證實(shí)CAPS1在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移組織中特異性表達(dá),在此我們將進(jìn)一步研究CAPS1在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及功能。材料和方法1、取病理證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移組織、原發(fā)性骨惡性腫瘤(骨肉瘤)及正常骨組織作為對(duì)照,利用Western blot和Real-time PCR法證實(shí)CAPS1在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移組織中表達(dá)情況。2、用Western blot和Real-time PCR法分別檢測(cè)CAPS1在骨轉(zhuǎn)移潛能不同的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中蛋白水平和RNA水平表達(dá)差異。3、構(gòu)建慢病毒包裝的CAPS1過表達(dá)載體,構(gòu)建篩選CAPS1穩(wěn)定過表達(dá)的細(xì)胞株。4、利用CCK-8實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)等分別檢測(cè)CAPS1對(duì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和凋亡的影響；劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell實(shí)驗(yàn)等方法檢測(cè)CAPS1對(duì)腫瘤細(xì)胞體外侵襲等能力的影響,在體外觀察CAPS1在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株中的生物學(xué)作用。結(jié)果1、CAPS1在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移組織中表達(dá)顯著上調(diào)。2、CAPS1在低骨轉(zhuǎn)移潛能非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549中表達(dá)明顯低于骨轉(zhuǎn)移潛能較高的H1299細(xì)胞、H460細(xì)胞、SPC-A1細(xì)胞,提示CAPS1可能是一個(gè)與肺癌骨轉(zhuǎn)移作用相關(guān)的蛋白。3、成功構(gòu)建穩(wěn)定高表達(dá)CAPS1的A549細(xì)胞株。4、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)高表達(dá)CAPS1的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549較正常表達(dá)CAPS1的A549細(xì)胞株,腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移的能力顯著增強(qiáng)。結(jié)論CAPS1是一個(gè)新的與非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的蛋白,高表達(dá)CAPS1可以顯著增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549的增殖、侵襲與遷移能力。
【關(guān)鍵詞】：肺癌 骨轉(zhuǎn)移 唑來膦酸 血鈣 維生素D 骨相關(guān)事件 預(yù)后 非小細(xì)胞肺癌 骨轉(zhuǎn)移 鈣磷蛋白 侵襲轉(zhuǎn)移
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-15
• 英文縮略詞表15-19
• 第一部分 鈣代謝與肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究19-41
• 前言19-21
• 1.1 材料21
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法21-23
• 1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果23-31
• 1.4 討論31-35
• 參考文獻(xiàn)35-41
• 第二部分 鈣磷蛋白CAPS1在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及相關(guān)性研究41-97
• 前言41-49
• 2.1 材料49-52
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法52-77
• 2.3 結(jié)果77-87
• 2.4 討論87-90
• 參考文獻(xiàn)90-97
• 全文小結(jié)97-98
• 致謝98-100
• 在讀期間發(fā)表論文100

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