本文關(guān)鍵詞：Her-2表達與食管癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析

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【摘要】：研究背景食管腫瘤是世界上第8大常見的腫瘤,據(jù)報道2012年全球的新發(fā)病例數(shù)為456,000例(占所有新發(fā)腫瘤的3.2%),因罹患食管癌的患者死亡的人數(shù)為400,000例(占所有腫瘤死亡原因的4.9%),居所有腫瘤的第6位。我國是世界上食管癌的發(fā)病的高發(fā)區(qū)之一,發(fā)病率居世界之首,然而西方國家的食管癌發(fā)病率目前也在逐年攀升,根據(jù)(2012中國腫瘤登記年報》的報道,我國食管癌發(fā)病率為22.14/10萬,居各類惡性腫瘤第5位；死亡率為16.77/10萬,居第4位。食管癌早期的臨床癥狀往往比較隱匿,一般患者到醫(yī)院就診時多為晚期。西方國家的食管癌患者組織類型主要以腺癌為主,而在我國則主要是以食管鱗癌為主,占90%以上。近年來,隨著手術(shù)方式、化療和放療技術(shù)的發(fā)展,食管癌的臨床治療有了很大的進展,但5年總生存率仍然低于20%,但ⅡA-Ⅲ期食管鱗癌單純手術(shù)的5年生存率僅為20.6%-34.0%。癌癥的發(fā)生機制目前仍未完全明了,其發(fā)生、發(fā)展被認為是一個多因素引起的復(fù)雜生物學(xué)過程。環(huán)境及生活習(xí)慣是被認為是外在因素之一,內(nèi)在因素則更多是受癌基因是否被激活的影響、抑癌基因是否被滅活,細胞增殖的調(diào)控有否失常和遺傳過程中基因是否突變。當今腫瘤研究的熱點是從基因水平探討癌癥發(fā)生及進展的規(guī)律,并探索影響癌癥的發(fā)展及其預(yù)后的相關(guān)分子生物學(xué)標記物,以期在分子生物水平上對癌癥的預(yù)防及治療有進一步發(fā)展。Her-2/neu (C-erbB-2)為原癌基因,在上世紀的80年代初Shih等在乙基亞硝所導(dǎo)致的大鼠神經(jīng)母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的,該類基因通常僅在胎兒時期進行表達,在成年階段不表達或僅低水平表達在某些組織中。人Her-2是EGFR家族的重要成員之一,EGFR家族屬于I型酪氨酸激酶受體,其主要成員包括Her-1 (EGFR), Her-2, Her-3, Her-4等,他們的分子結(jié)構(gòu)非常類似,當其配體與其受體結(jié)合時,往往會導(dǎo)致一連串的級聯(lián)反應(yīng),從而觸發(fā)眾多的信號傳導(dǎo),引起細胞的結(jié)構(gòu)及行為的改變。EGFR家族的主要功能為通過影響細胞的增殖、分化、凋亡及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)等環(huán)節(jié),對細胞的增殖和分化產(chǎn)生不可缺少的重要的作用。其主要機制為當配體與家族的受體結(jié)合后,激活中的受體的酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinase, TPK),從而引起細胞生長周期調(diào)控的改變,TPK會激活信號傳導(dǎo)系統(tǒng),刺激各種細胞的生長和增殖。正常情況下Her-2/neu處于非激活狀態(tài),目前研究發(fā)現(xiàn)Her-2并無特異性的配體,它常與其他受體結(jié)合形成二聚體而起作用。此外,原癌基因Her-2/neu的激活能引起一系列反應(yīng),包括細胞的分裂和蛋白水解酶的分泌,從而導(dǎo)致細胞的轉(zhuǎn)移能力增強,與腫瘤細胞出現(xiàn)侵襲和轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象密切相關(guān)。目前研究顯示Her-2/neu在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展兩個過程中,可能產(chǎn)生了以下的幾個作用：①激活PI3K/AKT的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抵制細胞凋亡的過程,并使細胞增殖周期速度加快；②Her-2的表達可使絲氨酸／蘇氨酸激酶(serine/theronine kinase, AKT)及核因子kB等激活,從而使腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor, TNFa)對癌細胞的作用減弱,使宿主對腫瘤細胞的免疫能力降低；③促進基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的分泌,使腫瘤細胞處于的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,促使腫瘤細胞出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象,增強腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移能力；④血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是目前研究中發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)腫瘤血管生成能力最強的因子之一,Her-2能激活VEGF的啟動子,增強細胞的基因轉(zhuǎn)錄能力及蛋白水平的表達能力,促使腫瘤組織血管的生成,對腫瘤細胞的生長、增殖起重要作用。近年的研究發(fā)現(xiàn),30%以上的人類惡性腫瘤組織中伴有Her-2高表達,如乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌等,Her-2在乳腺癌中研究的最多,其表達往往與預(yù)后不良相關(guān),表達水平越高乳腺癌分化程度越低、臨床分期越晚。目前Her-2是否與食管癌風(fēng)險有關(guān),是否為食管癌的預(yù)后不良的指標?眾說紛蕓。關(guān)于Her-2與食管癌患者生存期的關(guān)系,目前存在兩種截然不同的觀點：一種觀點認為兩者關(guān)系密切,而另一種觀點認為兩者無明顯相關(guān)性。有必要收集以往研究進行總結(jié)分析,以期能得到更明確的結(jié)論,對赫塞汀是否有機會能成為食管癌病人靶向治療的靶向藥物進行探討。目的不少研究者已經(jīng)研究人表皮生長因子受體2(Her-2)表達與食管癌的相關(guān)性,并利用其判斷食管癌的預(yù)后,但Her-2是否可以成為食管癌預(yù)后的指標仍有爭議�，F(xiàn)收集國內(nèi)外有關(guān)在食管癌患者組織Her-2表達的臨床意義等相關(guān)文獻,通過Meta分析的方法比較食管癌患者組織中Her-2表達陽性與陰性是否存在臨床意義,Her-2表達陽性的患者5年生存期更短或兩者并無相關(guān),旨在系統(tǒng)評價Her-2表達與食管癌的發(fā)生、發(fā)展等生物學(xué)行為的關(guān)系,為食管癌的綜合治療提供一種新方法,為判斷食管癌的生物學(xué)行為提供新的手段,為食管癌的靶向治療開辟一種新的途徑。方法1 按Meta分析要求制定相應(yīng)的詳細的納入與排除標準,包括研究對象的特征、檢測方法以及結(jié)局指標的測量等。2根據(jù)擬定的標準制定出系統(tǒng)、全面的檢索策略。計算機檢索Pubmed、 Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方資源數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫于1990年1月至2014年9月公開發(fā)表的文獻、畢業(yè)論文、會議論文集等。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的形式,并經(jīng)過多次預(yù)檢索后最終確定,通過南方醫(yī)科大學(xué)圖書館、廣東省科技圖書館獲得部分文獻,并對相關(guān)參考文獻等進行檢索。3 文獻的數(shù)據(jù)提�。河蓛晌谎芯空邔ρ芯繂为毜剡M行納入及提取數(shù)據(jù),如對納入文獻存在分歧則經(jīng)過兩位研究者討論或交由第三位研究者判斷。研究數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：研究的基本信息情況、檢測方法、結(jié)局判斷指標、預(yù)后情況等。4數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析：利用Stata.11.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析,對計數(shù)資料使用比值比(Odds Ratio, OR)及其95%可信區(qū)間(Confidence interval, CI)表示,研究間的同/異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗來檢測,以a=0.10為檢驗基準,同時輔以I2對異質(zhì)性進行分析,以判斷研究的總體效應(yīng)是否一致。若研究間不存在明顯異質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型；反之,則用隨機效應(yīng)模型。5描繪漏斗圖評估發(fā)表偏倚,使用敏感性分析對可能影響的結(jié)果的因素進行探計,來增加本結(jié)果的穩(wěn)定性和強度。結(jié)果1資料概括本研究共納入20項研究。共3185例食管癌患者,其中Her-2表達或擴增陽性的患者數(shù)是872例,Her-2陰性患者為2313例。其中英文16篇,中文4篇,10個研究分析了亞洲人群。研究的食管癌的病理類型包括食管鱗癌8篇及食管腺癌7篇。8個研究采用免疫組織化學(xué)染色法來檢測Her-2表達,5個研究采用熒光原位雜交技術(shù),7個研究采用了以上2種方法檢測。2 Meta分析結(jié)果2.1食管癌患者Her-2表達陽性與表達陰性的患者5年生存期人數(shù)的比較：20項研究納入進行Meta分析,異質(zhì)性檢驗,(Chi2=25.91, P=0.13, I2=27%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,合并后的OR=0.59,95%CI： (0.48,0.73),P0.00001,由于95%CI不包括1,提示食管癌Her-2表達陽性患者與陰性患者的術(shù)后5年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2.2食管鱗癌患者Her-2表達陽性與表達陰性的患者5年生存期人數(shù)的比較：8個研究納入進行Meta分析,對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗,研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.28,12=18%),采用固定效應(yīng)模型進行合并,OR=0.55,95%CI：(0.40,0.76),由于95%CI不包括1,提示食管鱗癌中Her-2表達陽性的患者與表達陰性的患者的術(shù)后5年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2.3食管腺癌患者Her-2表達陽性與表達陰性的患者5年生存期人數(shù)的比較：7個研究納入進行Meta分析,對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗,研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.39,I2＝5%),采用固定效應(yīng)模型,合并后OR=0.45,95%CI: (0.29,0.72),由于95%CI不包括1,提示食管腺癌患者中Her-2表達陽性與表達陰性患者的術(shù)后5年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論在食管癌患者中Her-2表達陽性的患者生存期更短,不同組織類型的分層分析,提示無論是病理組織學(xué)類型是鱗癌還是腺癌,Her-2表達均具有較短的5年生存期,說明Her-2表達陽性患者總5年生存期降低,是食管癌預(yù)后的不良影響因素,Her-2的表達是食管癌預(yù)后不良的一個標志物。因此Her-2的表達的可作為食管癌未來治療研究的一種新方向,為判斷食管癌的生物學(xué)行為提供新的手段,為食管癌的靶向治療開辟一種新的途徑。
【關(guān)鍵詞】：食管癌 Her-2 預(yù)后 生存率 Meta分析
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.1
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 引言15-20
• 材料和方法20-24
• 1.1 研究的納入、排除標準及結(jié)果的表達20
• 1.2 文獻檢索及資料的收集20-21
• 1.3 Meta分析的基本步驟21-24
• 結(jié)果24-32
• 2.1 資料概況24-27
• 2.2 Meta分析結(jié)果27-29
• 2.3 漏斗圖29-30
• 2.4 敏感性分析30-32
• 討論32-41
• 全文結(jié)論41-42
• 參考文獻42-52
• 英漢互譯52-54
• 綜述54-71
• 參考文獻63-71
• 攻讀學(xué)位期間成果71-72
• 致謝72-74

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 權(quán)明;李蘇宜;;EGFR家族蛋白表達與食管癌預(yù)后的臨床研究進展[J];中國腫瘤外科雜志;2009年05期

2 陸建國;俞松;;mTOR信號通路與腫瘤研究進展[J];現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生;2015年02期

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本文編號：594879