本文關(guān)鍵詞：RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和癌癥易感性、預(yù)后的相關(guān)性分析

  更多相關(guān)文章： RASSF1A 甲基化 癌癥/腫瘤 TCGA Meta分析

【摘要】：目的：Ras相關(guān)區(qū)域家族亞型A(RASSF1A)是一重要的抑癌基因,其可以維持微管穩(wěn)定性、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、控制細(xì)胞周期等。目前研究認(rèn)為,RASSF1A基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)低表達(dá)主要是由于DNA甲基化的結(jié)果。本研究通過使用生物信息學(xué)方法和meta分析的方法探討RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和癌癥易感性及其預(yù)后的關(guān)系,并探討RASSF1A啟動(dòng)子甲基化對(duì)癌癥診斷的價(jià)值。方法：從癌癥基因圖集(TCGA) HumanMethylation450 BeadChip (Illumina)平臺(tái)下載Level 1中的33種癌癥(分別是急性髓性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱尿路上皮腫瘤、低級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、浸潤(rùn)性乳腺癌、宮頸鱗癌和子宮腺癌、膽管癌、結(jié)腸癌、食管癌、多形性膠質(zhì)瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌、腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、肺腺癌、肺鱗癌、彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤、間皮瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胰腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤、前列腺腺癌、直腸腺癌、肉瘤、皮膚黑色素瘤、胃腺癌、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤、胸腺瘤、甲狀腺癌、子宮肉瘤、子宮內(nèi)膜瘤、葡萄膜黑素瘤)的甲基化數(shù)據(jù)及臨床數(shù)據(jù),并輔以R挖掘RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和33種癌癥易感性、預(yù)后的關(guān)系。另外使用meta分析的方法,根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的文獻(xiàn)檢索標(biāo)準(zhǔn),計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Medline數(shù)據(jù)庫、SciFinde、Google scholar、CNKI、萬方、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫;同時(shí)輔以手工檢索；檢索截止至2015-12-01有關(guān)研究RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和癌癥關(guān)系的病例對(duì)照文獻(xiàn),應(yīng)用R軟件的meta包對(duì)符合條件的研究進(jìn)行meta分析。結(jié)果：從TCGA計(jì)劃中的DNA甲基化數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)挖掘,分析了RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和15種癌癥易感性的關(guān)系,以及28種癌癥預(yù)后的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)RASSF1A基因啟動(dòng)子在膀胱尿路上皮腫瘤(OR=33.76,p0.0001)、浸潤(rùn)性乳腺癌(OR=22.92,p0.0001)、結(jié)腸癌(OR=2.38,p0.0001)、食管癌(OR=9.71,p0.0001)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(OR=2.62,p0.0001)、腎透明細(xì)胞癌(OR=13.26,p0.0001)、腎乳頭狀細(xì)胞癌(OR=109.00,p0.0001)、肝細(xì)胞癌(OR=24.92,p0.0001)、肺腺癌(OR=36.56,p0.0001)、肺鱗癌(OR=56.95,p0.0001)、胰腺癌(OR=6.64,p0.0001)、前列腺腺癌(OR=463.67,p0.0001)、直腸腺癌(OR=1.25,p0.0001)、甲狀腺癌(OR=750.55,p0.0001)、子宮內(nèi)膜瘤(OR=27.04,p0.0001)的甲基化水平顯著高于正常對(duì)照組。發(fā)現(xiàn)在膀胱尿路上皮腫瘤中,RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化病人預(yù)后復(fù)發(fā)率(HR=1.97,p=0.037)和預(yù)后生存率(HR=1.83,p=0.04)較RASSF1A基因啟動(dòng)子非甲基化患者縮短；在胸腺瘤中,RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化病人預(yù)后復(fù)發(fā)率(HR=3.55,p=0.01)和預(yù)后生存率(HR=5.84,p=0.009)較RASSF1A基因啟動(dòng)子非甲基化患者縮短；在結(jié)腸癌中,RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化病人預(yù)后復(fù)發(fā)率(HR=2.25,p=0.006)較RASSF1A基因啟動(dòng)子非甲基化患者縮短；在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化病人預(yù)后生存率(HR=1.66,p=0.006)較RASSF1A基因啟動(dòng)子非甲基化患者縮短,在肺鱗癌(HR=0.51,p=0.003)、前列腺腺癌(HR=0.15,p=0.002)中同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化與其他癌癥的無病生存期和總生存期無關(guān)系。從文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫最初檢索到3287篇文獻(xiàn),最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)癌癥易感性的共338篇,分別納入到大腸癌、肺癌、婦科腫瘤(宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和陰道癌)、肝癌、甲狀腺癌、男性腫瘤(陰莖癌、睪丸癌和前列腺癌)、膀胱癌、皮膚癌、乳腺癌、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎癌、食管癌、頭部頸部癌、胃癌、血液癌和淋巴瘤、胰腺癌這16種癌癥中；另外納入癌癥預(yù)后的文獻(xiàn)31篇,分別納入到肺癌、肝癌、乳腺癌和膀胱癌中。發(fā)現(xiàn)RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和以上16種癌癥的易感性密切相關(guān),和膀胱癌預(yù)后生存率(HR=1.42,p=0.0003)、乳腺癌預(yù)后生存率(HR=1.55,p=0.0008)和預(yù)后復(fù)發(fā)率(HR=1.50,p0.0001)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用neta分析方法,進(jìn)一步把TCGA結(jié)果和文獻(xiàn)的分析結(jié)果合并分析發(fā)現(xiàn),RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和大腸癌(OR=6.52,p0.0001)、肺癌(OR=16.75,p0.0001)、婦科腫瘤(OR=10.00,p0.0001)、肝癌(OR=18.30,p0.0001)、甲狀腺癌(OR=9.78,p0.0001)、男性腫瘤(OR=12.59,p0.0001)、膀胱癌(OR=21.51,p0.0001)、乳腺癌(OR=20.30,p0.0001)、腎癌(OR=15.02,p0.0001)、食管癌(OR=11.91,p0.0001)、頭部頸部癌(OR=24.69,p0.0001)、胰腺癌(OR=3.47,p=0.0012)的易感性存在緊密關(guān)聯(lián)。RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化的膀胱癌患者的總生存期HR=1.37(p0.0001),肺癌患者的總生存期HR=1.18(p=0.0073),乳腺癌患者總生存率HR=1.42(p=0.0019)都降低,同時(shí)RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化的乳腺癌患者預(yù)后復(fù)發(fā)率HR=1.44(p0.0001)都升高。結(jié)論：RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和大腸癌、肺癌、婦科腫瘤、肝癌、甲狀腺癌、男性腫瘤、膀胱癌、乳腺癌、腎癌、食管癌、頭部頸部癌、胰腺癌的易感性存在緊密聯(lián)系,和這12種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和膀胱癌、肺癌、乳腺癌的預(yù)后生存都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化有望成為臨床上判斷這12種癌癥風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物,有望成為預(yù)測(cè)膀胱癌、肺癌、乳腺癌不良預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。然而,RASSF1A基因啟動(dòng)子在臨床上的價(jià)值還有待更進(jìn)一步的良好的高質(zhì)量的研究證實(shí)。
【關(guān)鍵詞】：RASSF1A 甲基化 癌癥/腫瘤 TCGA Meta分析
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R730.2
【目錄】：

• 摘要6-9
• ABSTRACT9-17
• 縮略詞17-18
• 第一章 緒論18-27
• 1.1 RASSF1A在細(xì)胞內(nèi)的功能18-23
• 1.1.1 控制細(xì)胞周期進(jìn)程18-20
• 1.1.2 調(diào)節(jié)有絲分裂的進(jìn)程20-21
• 1.1.3 誘導(dǎo)凋亡21-23
• 1.2 RASSF1A表觀遺傳沉默機(jī)制23-25
• 1.3 本研究的內(nèi)容和目的25-27
• 第二章 TCGA中RASSF1A啟動(dòng)子甲基化和癌癥風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘27-56
• 2.1 研究對(duì)象和研究方法27-30
• 2.1.1 研究對(duì)象27-29
• 2.1.2 研究方法29-30
• 2.2 結(jié)果30-53
• 2.2.1 RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和17種癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系30-34
• 2.2.2 RASSF1A基因啟動(dòng)甲基化和28癌癥預(yù)后的關(guān)系34-53
• 2.3 討論53-56
• 第三章 RASSF1A啟動(dòng)子甲基化和癌癥風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后的meta分析56-109
• 3.1 研究對(duì)象和研究方法56-63
• 3.1.1 研究對(duì)象56
• 3.1.2 研究方法56-63
• 3.1.2.1 檢索策略56-60
• 3.1.2.2 文獻(xiàn)處理60-61
• 3.1.2.3 文章篩選和資料提取61
• 3.1.2.4 最終納入的研究質(zhì)量評(píng)價(jià)61-62
• 3.1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析62-63
• 3.2 結(jié)果63-106
• 3.2.1 納入文獻(xiàn)流程63-64
• 3.2.2 文獻(xiàn)檢索及提取結(jié)果64-65
• 3.2.3 最終納入研究的基本情況65-83
• 3.2.4 RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的meta分析83-96
• 3.2.5 RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和癌癥預(yù)后的相關(guān)分析96-99
• 3.2.6 敏感性分析99-103
• 3.2.7 發(fā)表偏倚103-106
• 3.3 討論106-109
• 第四章 結(jié)語與展望109-113
• 4.1 RASSSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和癌癥易感性的相關(guān)分析109-110
• 4.2 RASSF1A基因啟動(dòng)子甲基化和癌癥預(yù)后的相關(guān)分析110-113
• 致謝113-114
• 參考文獻(xiàn)114-137
• 碩士期間研究成果137

，

本文編號(hào)：593702